原创 | 老药第二春：百健1.2亿收购注射格列本脲

昨天百健宣布将以1.2亿美元首付加里程金和销售提成收购了Remedy的注射用格列本脲（CIRARA）。虽然CIRARA此前在一个二期临床失败，但现在正在进行一个大范围脑梗塞（LHI）的三期临床。LHI是中风的一个亚型，占中风发病总数的15%，但致死率高达40-80%。

中风是一个极其严重的急性疾病，致死、致残率均很高。中风发病率也相当高，美国每年有80万例中风。虽然很多降压、降脂、抗凝药可以预防中风，但治疗性药物现在只有用于缺血性中风的蛋白酶tPA，因只能在发病6小时内使用所以只有20%患者使用。出血性中风尚无批准急救药物。所以中风是个极大的未满足医疗需求。

但是和机理清楚的遗传病甚至多数肿瘤不同，我们对中风的发病机理现在了解有限，尤其是分子机理。人体基因学可以找到中风预防靶点，但难以找到治疗靶点，因为即使这样靶点真存在也不能与临床表现联系起来。而中风的动物模型十分不可靠，所以常见的基因敲除技术也难有用武之地。中风药物开发在很多方面与另一个严重急性疾病败血症类似，所以十年前有一段时间曾有上千中风试验连续失败的记录。

受这些因素限制，中风药物开发注定效率不会太高，短时间内用PSCK9模式发现中风药物还不现实。所以挖掘有长时间临床使用经验的老药成了效率最高的研发途径。因为糖尿病是中风的风险因素之一，所以降糖药和中风的关系比较显眼。格列本脲是60年代合成的降糖药，后来成为美国使用最广的糖尿病药物之一，所以有大量的临床观察数据。一些回顾性研究显示中风后使用格列本脲预后较好，令这个老药成为一个线索药物。

磺酰脲类药物是通过整体动物发现，后来一些基础研究发现这些药物与一些离子通道的调控部分结合关闭这项些通道，这些调控蛋白因药物命名为磺酰脲受体（Sur）。Sur1在中风后几小时表达升高，说明与中风有一定关系。乐观的人可能认为Sur1升高是一切灾难的开始，悲观的人认为Sur1升高可能是为了缓解造成中风的病理袭击。所以抑制Sur1后果难料，但是百健准备把中风作为一个主要战略方向，其MS药物Tysabri也有中风试验在进行中。

这个发现模式可以算作老药新用（reposition）的一类，但是通常reposition如NIH的NCATS项目的临床前评价相对可靠。这个策略可以算作极端reposition，最近另一个有名的例子是麻醉药氯胺酮的抗抑郁开发。该策略临床上依赖伴随并发症的存在（如糖尿病与中风），在分子水平依赖网络药理学（即某个蛋白节点可能调控多个生物途径），纯粹是靠天吃饭，是个不是办法的办法。