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大胆预测：孟德尔随机化将持续火~火~火！上海六院骨科张长青、高悠水团队最新9分+MR分析文章就是最好证明！

生信图书馆 · 公众号 · · 2024-09-04 19:00

正文

要说今年最火的科研方向是什么？孟德尔随机化，毋庸置疑会拔得头筹！

那再问，孟德尔随机化的发文前景如何？馆长大胆预测，MR分析会持续爆火，这么预测可不是馆长一拍脑门随便一说，那必然是因为MR分析有其不可替代的科研优势：

1) 因果推断的优势：这是进行MR分析的初衷，MR可以利用遗传变异揭示变量之间的潜在因果关系，这在传统的观察性研究中很难确定，并且可以减少传统观察性研究所常见的混杂因素和反向因果关系的问题；

2) 数据容易获得：全基因组关联研究（GWAS）和其他遗传数据库提供了大量的数据，便于进行MR分析，同时也降低了发文成本；

3) 缩短研究周期：不论是进行传统流行病学、随机对照试验（RCT），还是做一些基因测序，耗时都比较高，而MR可以直接使用公共数据，无需收样，大大地缩短研究时间，可以快速发文；

4) 高分发表潜力： MR分析爆火也才一年左右的时间，还有很大的挖掘和发文空间。另外，MR分析的选题通常比较贴近临床且研究涉及领域比较广泛（尤其是非肿瘤疾病、慢病领域），更容易冲击一些偏临床或者流行病学方向的高分期刊。

5) 基金政策支持：许多科研基金鼓励使用创新方法进行因果推断，孟德尔随机化符合这一趋势。

综合以上优势来看， MR分析仍是目前最适合临床医生发文的方向。随着发文量激增，我们要想跳出低分包围圈，就要从选题和思路两方面创新，选题要紧贴临床、最好从临床高需求问题入手；思路升级可以通过联合遗传、共定位分析，基于临床公共数据库的观察性分析，机器学习、单细胞等常规生信手段以及实验来进行 ~

下面就用上海六院骨科张长青教授团队的最新MR文章来做个示范：文章利用MR分析、基于汇总数据的MR分析（SMR）和共定位分析来探索抗糖尿病药物靶点在骨关节炎（OA）中的潜在作用，联合分析思路拿下9分+Lancet子刊！

选题拿不准、思路搞不定都可以找馆长评估设计哦，馆长可是专业的，尽量让你的发文少走点弯路，抓住风口赶紧发文！

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题目：探索抗糖尿病药物靶点作为骨关节炎中潜在的疾病调节剂

杂志：eBioMedicine（IF=9.7）

发表日期：2024年8月

研究背景

骨关节炎（OA）是导致残疾的主要原因，尽管OA很普遍，但目前还没有被批准的骨关节炎改善药物（DMOAD）可以有效阻止疾病的进展或逆转疾病的进程。以前的研究已经探索了代谢功能障碍与骨关节炎之间复杂的相互作用，将糖尿病等疾病与OA的病理生理学联系起来，因此确定抗糖尿病药物作为DMOADs的潜力可能会对患者护理产生重大影响。

研究思路

该研究利用了最大的骨关节炎全基因组关联荟萃分析（GWAS）的汇总统计数据和 eQTLGen联盟的基因表达数据，通过双样本孟德尔随机化（MR）（抗糖尿病药物靶点的遗传变异）、基于汇总数据的MR（SMR）（抗糖药物靶基因的表达）和共定位（药物靶点基因），以评估抗糖药物靶点与12种骨关节炎表型的因果关系。

图1：研究流程图

主要结果

1. 抗糖尿病药物靶点的确定

首先利用DrugBank药物遗传学数据库确定了现有8种临床抗糖尿病药物的基因靶点。其次，从之前UKB人群中HbA1c的全基因组关联研究（GWAS）中获得了这些靶点的顺式区域（±500 kb）的可用 IVs。然后，使用四个关于血糖水平和T2DM的GWAS数据集作为阳性对照，以验证已确定的药物靶点的有效性，最终确定了7种临床抗糖尿病药物的14个药物靶点：磺脲类药物（ABCB11、ABCC8/KCNJ11、CPT1A、INS、KCNJ1、KCNJ8/ABCC9、LRP2/ABCB11和VEGFA/SLC29A1）、TZDs（PPARG、RXRB和VEGFA/SLC29A1）、GLP1-RA（GLP1R）、胰岛素及其类似物（LRP2/ABCB11）、AGIs（GANCs）、二甲双胍（GPD1）和SGLT2i（SLC5A1和SLC5A2）。

2. 抗糖尿病药物靶点对骨关节炎影响的双样本MR分析

从最全面和最新的骨关节炎GWAS数据中获得12个OA表型数据，采用双样本MR法估计各抗糖尿病药物靶点对12种骨关节炎表型的因果效应。在IVW的主分析（随机效应）、敏感性分析（固定效应IVW、加权中位数法和加权模态法）和MR的质量控制下，发现除GANC、KCNJ8/ABCC9和SLC5A2外，有11个重要药物靶点与至少一种骨关节炎表型相关（图2a）。具有多个可用靶基因的三种药物，包括磺脲类、TZDs和SGLT2i，也与至少一种骨关节炎表型显著相关（图2b）。

图2：抗糖尿病药物靶点对12种骨关节炎表型影响的MR分析

3. SMR分析抗糖尿病药物靶基因表达和骨关节炎的关联

作者使用 eQTLGen 联盟中的基因表达数据，来识别与血液中抗糖尿病药物靶向基因表达相关的 SNP。采用基于汇总数据的MR（SMR）方法评估所有8种抗糖尿病药物（包括DPP4i）靶基因的作用，以检查抗糖尿病药物相关基因表达与骨关节炎风险的相关性。在主要SMR分析中，eQTLGen中的抗糖尿病药物靶基因KCNJ11、CPT1A、PPARD、IGF1R和GANAB的基因表达与至少一种骨关节炎表型显着相关，血液中 KCNJ11 表达的增加与几种表型骨关节炎的存在呈负相关，AGI靶向的GANAB基因表达与各种表型的骨关节炎风险增加有关（图3）。进一步将KCNJ11、GANAB、ABCA1 和 GSTP1 在至少两个基因表达数据集（包括 eQTLGen（血液）、PsychENCODE（大脑）和 GTEx（骨骼肌））上进行复制分析，发现 KCNJ11 和 GANAB 在所有三个数据集上结果均一致（图 4）。

图3：血液中药物靶基因的表达与 12 种骨关节炎表型之间的关联

图4：血液、大脑和骨骼肌中 KCNJ11 和 GANAB 基因表达与 12 种骨关节炎表型相关性的 SMR 分析

4. 共定位分析

基于贝叶斯模型进行共定位分析以确定特定基因表达与骨关节炎之间的关联是否归因于相同的致病遗传变异。结果显示，KCNJ11、ESRRA、RXRB、INSR 和 GANAB 至少与一种骨关节炎表型（PPH4 >0.8）共定位。同时，ABCA1、CPT1A、TRMP4、PPARG、PPARD、GSTP1、RXRA、IGF1R、IGFBP7 和 GANC 与骨关节炎有中度共定位（PPH4 >0.5）（图5）。

图5：抗糖尿病药物基因表达与骨关节炎的共定位结果

小结

MR分析范例看完有没有摸到发文命门？还是在于选题和思路的创新，这篇文章选题瞄准亟待解决的改善OA药物的开发这一临床高需求问题，从抗糖尿病药物重新定位角度进行药靶MR分析，角度新颖；思路层面是通过联合SMR分析和共定位分析也进行了升级，整体创新性比较高，所以这质量发9分+就很easy了。MR分析会越来越火，发文量也会越来越大，越往后竞争越激烈，所以抓紧上车才是正解！机会只留给有准备的人，好的选题可不等人~ 想上车MR分析但不知如何分析？找不到创新选题？有需要随时联系馆长！专业团队为你保驾护航，1V1定制创新思路~

馆长有话说

馆长会持续为大家带来最新生信思路，也可以提供特色数据库构建、免费思路评估、付费生信分析和方案设计以及实验项目实施等服务，对数据库构建和生信分析感兴趣的朋友可以咨询馆长哦！

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