【周末杂谈】撤销批准与撤销加速批准

治疗ALS药的确认性试验失败，为FDA的灵活审批做法蒙上了阴影

3月8日， 美国Amylyx 制药公司宣布其治疗ALS（肌萎缩侧索硬化症）药 Relyvrio的确认性临床试验失败 。这个药很特殊，它是2022年9月，FDA根据一项II期临床试验结果，给予的上市批准。请注意，这是完全批准（full approval），不是加速批准。FDA给出的理由是，ALS 功能评定量表就是该II期试验的主要临床终点，该试验考虑的生存期也是临床获益的直接衡量标准，及尚无可预测临床获益的替代终点指标等。当时批准此药的FDA神经科学办公室主任Billy Dunn敦促公司公开声明，若后续开展的确认性III临床试验不成功，将主动撤市Relyviro。对此，公司首席执行官 Justin Klee表示，若真是如此，公司将做对患者有利的事情，包括自愿将产品撤市。请注意，这个表示，细读一下就会发现，并无任何实质性的承诺。尽管如此，FDA还是批准了。

现在确认性试验的结果出来了，明确表明主要终点未达到统计显著性，p值只有0.667。即使在先前的II期试验中显示疗效的患者人群子类中（Relyvrio就是靠这个数据才获得批准的），也看不出统计显著性。而且，试验的次要终点，也显示不出统计显著性。也就是说，该试验彻底失败了。公司表示计划在未来几周内与FDA和ALS界各方人员交流，以帮助决定下一步怎么走，其中可以包括产品撤市。请注意，公司的用词是（could include），也就是说撤不撤市，还不一定。

也许有人会想，这么糟糕的临床结果，FDA怎能让这个药继续留在市场上？理论上，联邦法规21 CFR Part 314.150授权FDA撤销对此药的批准。实际上，撤销批准很难，难到至今没有先例。

首先，完全批准通常是基于确认性试验的。一旦批准，公司难有动机做进一步的确认性试验，因为这样做只会有百害而无一利， 是典型的“知识有害论”的例子 。若无进一步的确认性试验结果，FDA凭什么撤销批准？其次，公司当初的表态，并不受法律约束，因为FDA无法律依据强迫公司不食言。若是FDA执意要撤销批准，则要走很长的行政程序，包括做各种信息公开，及给予企业 公开听证的机会。

相比之下，理论上，撤销加速批准应容易些，因为加速批准本身是有条件的，也就是企业必须开展确认性试验，若是做不出疗效来，就要撤销加速批准。但实际上，撤销加速批准，也远非易事。以FDA撤销美国AMAG公司早产预防药 Makena（己酸羟孕酮）的加速批准为例。该药2011年获得加速批准。2018年公司向FDA递交了失败的确认性临床试验结果。2020年FDA计划撤销加速批准。2023年才最终完成撤销加速批准。也就是说，这个无效的药在市场上整整滞留了13年，直到该药的仿制药上市5年后才被撤下来。 这是典型的加速批准、缓慢撤销的例子。

Amylyx 公司是否会顺顺利利地主动将Relyvrio撤市，将是业界普遍关注的事情。若是公司坚持不撤，这将给FDA所谓的“灵活审批”做法，即根据临床和科学的急需来适当降低批准条件，带来相当的影响。从积极的角度看，FDA的这种看上去似乎“无能为力”的处境，至少说明FDA与企业一样，也要遵守同样的法规。这就给药业的发展提供了一定的可预见性，而这其实是药业得以良性、稳定发展所必须的。

作者： 榆木疙瘩

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