撰稿：刘惜墨
为了多活四年，癌症患者在美国治疗，需要花费
15万美元
购买大型制药公司的免疫疗法（一年疗期）。
在香港，类似的价格不低于
70万
人民币。
熊磊，思路迪创始人兼董事长，希望他们开发的新药能将这个价格降低到
20万元
以下。
「免疫治疗一旦有效，有的患者可以延长至少4年寿命。按照20万元使用一年即可延长4年，相当于每支付5万延续了一年的生命，这个成本大部分中国人承担得起。」这位曾经在瑞士苏黎世大学做博士后的创业者，曾有亲属因为癌症去世。
自20世纪以来，针对癌症的疗法几次取得突破。近几年，大部分癌症在一定时间内完全治愈尚不现实，但通过技术控制病情，活着，等待新技术发展、成熟，新药上市后，有望继续延长生命。
▲癌症治疗经历的技术变革（点击放大查看）
瑞士面积和中国台湾省差不多，却拥有诺华和罗氏2家全球前五强的制药公司，
市值均在2000亿美元
以上。2010年，拥有多年肿瘤药理学领域研究经验的熊磊决定归国创办思路迪。
「瑞士的实验室再大，最多也就容纳比如40个人，我想突破实验室限制，创办公司去捕捉这个领域的变革。」熊磊告诉新经济100人。
熊磊对思路迪的定位是，大型生物标志物驱动的、专注肿瘤的精准医疗公司，为患者提供包括同伴用药诊断检测、精准药物开发双轮驱动的解决方案。
目前，思路迪已经建立了临床前药物标志物开发平台、同伴诊断基因测序平台和肿瘤基因组数据分析平台，支持肿瘤治疗和新药研发等业务。
01
建立指导药物标志物开发的细胞库
欧美发达国家开发一个药物平均周期15年，成本
15亿美元
左右，这对一家创业公司来说简直是天文数字。
当时，精准医疗还未在国内形成气候，融资也很难。
▲思路迪创始人兼董事长熊磊
如何活下去，是摆在熊磊面前的首要难题。
现为思路迪IVD负责人之一的谢正华博士，2011年就加入思路迪，也是熊磊中科院同学。当时，熊磊说要做肿瘤创新药，拉他入伙，他想都没想就从美国回来了，没想到回来竟然先给别人做服务外包。
谢正华记得，当时整个思路迪办公室包括实验室在内，也就150平方米。买任何超过2万元的器材都要斟酌再三，买不起冰箱就租别人一层，纯净水也是按升从别的公司里买。
好在一个项目收入20-50万元，由于思路迪团队基本由博士和硕士构成，专业水平高，因此接到的订单越来越多，每个月收入100万-200万元。
有了一点点滚动资金，熊磊开始筹备建设肝癌细胞库模型。没有医院资源，熊磊就带着几个人的团队，一家医院一家医院地拜访。不认识院长，就和年轻的医生们聊样本细胞库对精准医疗的价值。很多医生产生兴趣，把样本给到思路迪。正因为这样的合作，才有了思路迪全球最大的肝癌原代细胞库。
2012年7月，思路迪获得1000万元天使投资。为了聚集精力，回归诊断和新药研发，熊磊砍掉一直贡献营收的外包业务，专心做起了研发。
这让本就捉襟见肘的公司账面更加紧张。由于做肝癌样本库，实验室一度扩张到20多人，加上没有了外包收入，天使投资的钱迅速消耗。
每天早晨6点到晚上12点，大家窝在实验室做实验。闷热的办公室没有空调，因为要支撑实验室用电。
将近一年，融资未有进展。熊磊解释整个行业没有苏醒。
「大家都不知道你做的精准医疗，标志物驱动的药物开发是个什么玩意儿，就像90年代的时互联网，融资特别艰难。」
转折发生在2013年年底。当时国家科技部、财政部、中科院联合支持，倡导建立移动标本库、活细胞模型和动物模型，开发个性化药物。当时，思路迪已经建成200株活的肝癌细胞模型标本库。
大部分肝癌手术将标本切除后废弃或冻死。思路迪将鲜活的标本带到实验室，制作成活体细胞模型，用于药物筛查和新药研发。每个细胞株带有不同突变图谱，当药物作用于细胞株，可以获得敏感性数据，反映出基因突变的患者对药物的反应。
这种开发的模式，在用药前选择了更为精准的人群，可增加药物研发的成功率，而且还有可能缩短临床试验时间。
目前，这种方式已经成为新药研发的重要趋势之一。
▲制图：彭瑞
2014年3月，急需资金的思路迪完成A轮融资，2700万元，解了燃眉之急。
思路迪CEO龚兆龙2014年10月加入思路迪，他在FDA有10年新药评审的经验，后来担任百济神州副总裁。他之所以加入，与思路迪使用精准医疗的理念开发药物有很大关系，因为这对新药研发支撑意义很大。
龚兆龙的加入在很大程度上加速了思路迪新药开发的速度。
据龚兆龙介绍，由于中国肝癌患者多，建立肝癌细胞库具有天然优势。但这首先要有医院提供样本支持；其次有一定技术门槛，患者术后标本要在短时间内拿到实验室做分离、传代；并且也有时间壁垒，从一个活体细胞到可传代细胞株，需要培养近一年。目前，思路迪已经培养了1000多株。
02
精准医疗风口来了
2015年1月，时任美国总统的奥巴马宣布了精准医疗计划，致力于治愈癌症与糖尿病，拨款2.15亿美元支持。这里的精准医疗主要是指基于肿瘤的分子标志物，测试靶向组合疗法，即通过挖掘肿瘤中的异常基因，进行针对性的治疗。
同年2月，科技部召开国家精准医疗战略专家会议，决定在2030年前投入600亿元支持精准医疗领域。
精准医疗的风渐渐起来了。
精准医疗下检测、治疗、新药研发领域浪潮翻涌，各类融资不断。据不完全统计，目前A股市场精准医疗概念股就多达15家。
21世纪之后进入临床的靶向治疗、免疫疗法因都只针对特定癌细胞和免疫细胞，治疗效果更加精准，都属于精准医疗范畴。
不过，从全球范围内来看，目前靶向治疗和免疫疗法专利拥有者主要来自国外大的制药公司：针对肺癌的有阿斯利康公司的吉非替尼，针对乳腺癌的有辉瑞制药的帕博西尼，PD-1抗体有百时美施贵宝（BMS）公司研发的Nivolumab（商品名Opdivo），等PD-L1抗体有罗氏公司的Atezolizumab（商品名Tecentriq）。
2015年年初，思路迪获得了6000万元的A+轮融资，开始采买二代测序仪，招募更多的专业人才。
加入思路迪前，在哈佛大学DFCI癌症研究中心工作了近5年，现思路迪诊断研发负责人李福根博士负责诊断平台产品研发。
思路迪诊断平台的产品包括，针对各种实体瘤的组织和血液样本的基因检测产品，以及肿瘤药物临床试验的同伴诊断研究服务（针对未上市药品，思路迪可提供临床试验服务，通过同伴诊断检测筛选入组患者）等。
龚兆龙介绍，完成了标志物的研究后，进入到新药开发的阶段，
临床开发能力是思路迪的核心竞争力之一
。
很多创新药，尤其是肿瘤免疫方面的药物，没有相关经验，就不容易控制风险。这需要团队随时把握全球最新动向，知晓全球类似的临床试验情况，由医学团队撰写临床方案，提示实验中的风险控制，又需要临床运营团队在方案执行中和患者、医院、CRO（Contract Research Organization 药物研发外包服务公司）做好协调。
他举例说，每一个做临床试验的患者都有严格的入组标准和排除标准。曾经有个试验患者做了手术，担心出现凝血情况，就服用了活血化淤的中药。而入组标准有一条是，如果使用抗凝聚药物就需要出组。
到底患者要不要出组，以保证试验质量？医疗团队负责人找出设置这条标准的原因：避免患者临床使用抗凝聚而产生大出血。但实际临床可采用一些活性较低的抗凝聚产品，例如阿司匹林。而患者服用中药的抗凝作用比阿司匹林还低，可以不出组。
2015年7月，思路迪获得1.46亿元的B轮投资，加速了整个团队在新药研发的脚步。
思路迪做细胞库也好，做诊断平台也好，最终还是为了更好地研发新药。熊磊相信
未来在中国做仿制药公司的前途有限，中国医药公司最终要回到创新药的路子上来
。
目前，思路迪在积极地寻找可以合作的肿瘤免疫药物开发公司。2014年，FDA授权加速批准Keytruda（pembrolizumab）为治疗对其他不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。Keytruda是第二个被批准的阻断PD-1通路的药物。
▲制图：彭瑞
肿瘤免疫治疗是通过激活人体自身被肿瘤抑制的免疫细胞来消灭肿瘤细胞的。在人体的免疫系统中，有一种重要的免疫细胞叫T细胞，有害物质侵入时，会诱发免疫反应，消灭异物。
当人体出现肿瘤时，肿瘤细胞表达一种叫PD-L1的蛋白，它会与T细胞上的PD-1结合，从而阻碍T细胞的活性，最终导致人体免疫系统无法识别肿瘤，进而使得肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
而当抗体药物与PD-1或者PD-L1结合之后，就会阻挡二者的结合，使得T细胞正常行使免疫功能，最终杀死肿瘤细胞。
「肿瘤免疫药物所表现出来的疗效，是别的治疗手段没法比的，这个方向让人类看到治愈肿瘤的曙光，我们必须要进入这个领域寻找合作伙伴。」龚兆龙说。
2015年年底，思路迪与苏州康宁杰瑞就新一代PD-L1抗体KN035生物制剂达成合作开发的协议。
康宁杰瑞临床前的开发基本完成了，思路迪与之合作的主要内容是后面的全球临床研发和商业化环节。
熊磊告诉新经济100人，区别于其他上市的PD-L1抗体，KN035生物制剂是一种可以直接皮下注射，常温存储的抗体药物。常规抗肿瘤抗体药物以静脉注射为主，
KN035
皮下注射的特殊方式跟很多人自己打胰岛素一样方便。这种方式不但可以降低肿瘤患者心理压力，在后续维持治疗时还无需去门诊，大幅降低治疗费用。
目前该药已经完成I期临床，正在启动III期临床。美国和日本的III期临床实验也在后续启动中。
「医药创新，
离开全球标准是不可能成的
。如果没在美国做临床实验，那医生对你的品质可能会打个问号。」
03
做平台型公司
「做药物研发，为什么别人要花十几亿美元，因为做十个试验可能只能成功一个，而我们最重要一点是做资源整合提高开发效率和成功率。」熊磊说。
思路迪一直给自己的定位是平台型公司，整合临床前和临床早期的药物品种，和药厂、CRO合作。除了上文提到的KN035生物制剂，还有一款新药也是采用合作的方式，「高效」是思路迪追求的一个目标。
