西达本胺的工艺优化
Process Optimization of Chidamide
赵建宏，户 晖，关 禹，廖 凡，虞心红*
(华东理工大学药学院，绿色制药工艺与技术实验室，上海 200237)
摘要：
(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酸经羰基二咪唑活化生成活泼中间体(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酰咪唑(3) 后，与4- 氨甲基苯甲
酸的钠盐在水和二氯甲烷的混合溶剂中经相转移催化反应得4-[N-[(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酰基] 氨甲基] 苯甲酸(5)，避免了3 遇水分解，将收率从62％提高至80％。5 与3,4- 二氨基氟苯在N,N'- 二环己基碳二亚胺和催化量的1- 羟基苯并三唑作用下缩合得西达本胺，将间位杂质降至5％以内，粗品经乙醇重结晶后纯度达99.5％，总收率61.5％。
关键词：
西达本胺；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；相转移催化反应；工艺优化
西达本胺( chidamide，1)，化学名为N-( 2-
氨基-4- 氟苯基) -4-[N-[ (E) -3-(3- 吡啶) 丙烯酰基] 氨甲基] 苯甲酰胺，是深圳微芯生物科技有限公司研发的国际首个亚型选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC) 口服抑制剂，2014 年12 月在中国以商品名爱谱沙(Epidaza) 上市，临床适用于至少接受过1 次全身化疗的复发或难治性外周T 细胞淋巴瘤(PTCL) 患者[1]。1 主要通过增加染色质组蛋白的乙酰化水平来诱导肿瘤细胞凋亡，具有安全性高、不良反应少等特点[2]。
1 的文献合成方法主要有2 种：①以(E)-3-(3-
吡啶) 丙烯酸(2) 为起始原料， 先在无水THF中与N,N'- 羰基二咪唑(CDI) 反应生成活性极高的(E) -3-( 3- 吡啶) 丙烯酰咪唑( 3)，再与4- 氨甲基苯甲酸( 4) 的钠盐反应， 经盐酸酸化后得4-[N-[ (E) -3-(3- 吡啶) 丙烯酰基] 氨甲基] 苯甲酸(5)。5 先经CDI 活化羧基，再与3,4- 二氨基氟苯(6) 在三氟乙酸作用下反应得1[ 3]。该法主要存在以下不足：制备5 时，反应在水和THF 的混合溶剂中进行，而3 的活性极高，遇水可分解为2，大大降低了收率( 仅62.1％ )，且原料2 会包裹于产物5 中，难以除净，影响下步反应。再者，含水THF 的回收套用难度大、成本高。制备1 时，由于6 含有2 个氨基，会生成一定量(6％～ 15％ ) 的间位异构体杂质，纯化难度大，总收率仅35.6％ ( 以2 计)。②以3-(3- 吡啶) 丙烯酰胺(7) 为起始原料，先在DMF 中与4-( 溴甲基) 苯甲酸( 8) 反应，用氢氧化钠调至pH 14 后得5 的钠盐，将5 溶于THF中并通入HCl 调至pH 7 后再与6 在三氟乙酸存在下反应得1，总收率76％ ( 以7 计) [4]。该法中8市售价格比4 高10 倍左右，且7 鲜有销售，需自制；高沸点溶剂DMF 难以回收套用。
本研究对路线①进行了工艺优化( 图1)。1)
制备3 时，以价廉且易回收( 工艺回收率可达80％以上) 的无水二氯甲烷(DCM) 代替价格较贵的无水THF，极大地降低了成本。2) 制备5 时，改用水和DCM 的混合溶剂。3 溶解在DCM 中，与水接触的几率很低，4 在相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAB) 作用下进入有机相与3 反应，极大地提高了反应选择性和收率( 80％ )，且得到的5 纯度高达99％。3) 制备1 时，采用N,N'- 二环己基碳二亚胺(DCC) 和催化量的1- 羟基苯并三唑(HOBt) 配伍，替代价昂且易吸潮变质的缩合剂CDI，将5 转化为位阻大大增强的活性中间体，随后再加入6 进行亲核取代反应，利用位阻效应和电子效应提高了反应的位置选择性，将间位异构杂质含量减少至5％以内，从而降低了纯化难度，总收率也由35.6％提高至61.5％；此外，还革除了价昂且腐蚀性强的三氟乙酸，降低了成本。4) 终产品后处理过程中，利用产品溶于酸水的特性将不溶性杂质1,3- 二环己基脲(DCU) 除去，实现清洁生产，进一步提高了产品的质量。
实验部分
4-[N-[(E)-3-(3- 吡啶) 丙烯酰基] 氨甲基] 苯
甲酸(5)
N-(2- 氨基-4- 氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3- 吡啶)-
丙烯酰基] 氨甲基] 苯甲酰胺(1)
作者简介：赵建宏(1972—)，男，博士，副研究员，从事药物绿色
工艺及合成方法研究。
Tel：021-64253691
E-mail：[email protected]
通信联系人：虞心红(1960—)，男，博士，教授，从事药物绿色工
艺及合成方法研究。
Tel：021-64252604
E-mail：[email protected]
