疼痛，是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验，作为第五大生命体征，已受到越来越多的关注。术后疼痛除了导致患者循环波动、引起胃肠功能紊乱、降低术后生活质量以外，还可抑制手术患者免疫功能。良好的术后镇痛不仅是围术期重要的管理目标，且可以保护患者的术后免疫功能。而阿片类药物作为手术患者镇痛的最有效药物之一，主要包括天然类，如鸦片、吗啡、海洛因，以及人工合成类，如美沙酮、度冷丁等。近年来，越来越的研究发现，围术期应用阿片类药物，除了常见的一些副作用（呼吸抑制、成瘾、恶心和认知功能障碍）之外，还可抑制患者免疫功能，从而增加术后感染的风险；而对于肿瘤患者手术来说，围术期免疫功能的抑制，可能还会增加患者术后肿瘤转移复发的风险。
阿片类药物对于肿瘤患者的免疫功能，究竟“是敌是友”？2017年3月，《British Journal of Pharmacology》杂志刊登了题为《Opioids and the immune system – friend or foe》的文章，针对阿片类药物对于免疫功能的影响做了较好的综述，这里笔者结合相关文献，向大家简要介绍一下该方面的最新进展。
早在19世纪晚期，人们便已经开始注意到长期使用吗啡等阿片类药物的患者，细菌感染的易感性更高；流行病学研究也显示，长期使用阿片类药物的患者，感染艾滋病毒、乙肝和丙肝、破伤风和疟疾的患病率更高。其中，阿片类药物的免疫抑制作用是疾病流行的主要原因之一。阿片受体作为阿片类药物的作用受体，不仅表达于中枢和外周神经，也表达于神经内分泌细胞（脑垂体、肾上腺）以及免疫细胞上，其对免疫功能的影响不同，主要取决于药物类型、作用对象和暴露时间。吗啡、芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮和可待因具有强大的免疫调节作用，而曲马多、羟考酮和丁丙诺啡的免疫调节能力较弱。目前的研究表明，阿片类药物主要通过阿片受体介导的直接和间接作用影响机体的非特异性免疫和特异性免疫（包括细胞免疫和体液免疫）的多个环节，从而影响患者机体的免疫功能。（图1）
图1. 阿片类药物可以影响非特异性免疫和特异性免疫的多个环节
非特异性免疫包括巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和树突状细胞等。巨噬细胞是固有免疫防御入侵病原体的第一道防线，有研究表明，吗啡可以减少巨噬细胞的数量并抑制巨噬细胞前体细胞的增殖能力；而巨噬细胞表面μ阿片受体的激活，还可以导致细胞表面趋化因子受体（如CCR1、CCR2、CXCR1和CXCR2）的磷酸化和脱敏，从而抑制其向肿瘤组织和炎症部位的募集；此外，吗啡还可以抑制巨噬细胞的吞噬能力，并抑制其通过释放一氧化氮和超氧化物中间体介导的杀伤作用。吗啡对于巨噬细胞的作用与剂量相关，低剂量及中等剂量可以削弱其吞噬能力，高剂量可通过Toll样受体9（TLR9）和p38 MAPK通路诱导巨噬细胞凋亡。与巨噬细胞相似，某些阿片类药物可以通过抑制超氧阴离子的产生来抑制中性粒细胞的杀伤作用，并抑制其向炎症区域迁移。目前，阿片类药物对NK细胞的作用尚存在争议，已有的研究表明，低剂量的芬太尼虽然可使NK细胞的数量短暂提升，但随着剂量的增加，对NK细胞的抑制作用也增加；并且阿片类药物对NK细胞的抑制作用并非来自于与NK细胞的直接作用，而是与阿片类药物激活中枢系统阿片受体的间接作用有关。树突状细胞在固有和适应性免疫系统中扮演重要角色，是功能最强的抗原呈递细胞，但目前仅有少量研究关注阿片类药物对其功能的影响。有研究发现，吗啡可通过小鼠树突状细胞抑制IL-23的产生，而IL-23主要作用于Th17细胞，在Th17细胞的增殖与稳定中发挥重要作用，并能促进Th17细胞产生IL-17A、IL-17F、IL-22等细胞因子。此外，吗啡可导致肠道屏障通透性增加，使病原体更容易越过肠道屏障。
T细胞是细胞免疫的主要细胞，B细胞主要介导体液免疫，它们通过神经内分泌机制或细胞因子调节其他淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的活性。一些研究发现，类似于对非特异性免疫的作用，长期使用阿片类药物也可以减弱特异性免疫反应的作用。B细胞和T细胞表面均表达阿片受体，通过与阿片受体结合，吗啡可以影响T细胞功能，改变其表达的细胞因子，影响T细胞的分化并且抑制B细胞功能。
吗啡通过下调抗原呈递细胞（APC）和B细胞上主要组织相容性复合体（MHC-Ⅱ）的表达，抑制T细胞活化和增殖；吗啡与T细胞表面μ受体结合后，促使T细胞向Th2亚型漂移。μ受体激活后，促使T细胞内AMP增加，激活p38 MAPK通路，导致环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，进而激活T细胞特异性转录因子GATA3，使得T细胞向Th2亚型漂移（图2）。Th2细胞分泌IL-4，IL-5和IL-10，可以下调抗原递呈细胞及Th1细胞的活性，导致免疫抑制作用。
图2. 阿片类药物对T细胞分化的作用
随着肿瘤免疫治疗的突飞猛进，人们越来越认识到肿瘤免疫功能在肿瘤发生、发展中的重要作用，任何影响肿瘤患者免疫功能的因素都可能对疾病的进程产生深远的影响。目前的研究已发现，阿片类药物可影响抗肿瘤免疫功能，除此以外，在肿瘤恶性进程中，阿片类药物还可能对血管新生、上皮间质转分化（EMT）、Src蛋白和mTOR通路产生影响。因此，进一步阐明阿片类药物与机体免疫和肿瘤之间的相互作用，寻找可能的作用靶点，并开发出无副作用的最佳治疗方案，是今后基础研究向临床实践转化的关键。
（编译 陈万坤；审校 缪长虹）
原始文献：
Plein LM, Rittner HL. Opioids and the immune system - friend or foe. Br J Pharmacol. 2017 Feb 18. doi: 10.1111/bph.13750.
Cruz FF, Rocco PR, Pelosi P. Anti-inflammatory properties of anesthetic agents. Crit Care. 2017 Mar 21;21(1):67. doi: 10.1186/s13054-017-1645-x.
Singleton PA, Moss J, Karp DD, Atkins JT, Janku F. The mu opioid receptor: A new target for cancer therapy? Cancer. 2015 Aug 15;121(16):2681-8. doi: 10.1002/cncr.29460.
Melih Ö. Celik et al, Leukocyte opioid receptors mediate analgesia via Ca2+-regulated release of opioid peptides, Brain, Behavior, and Immunity (2016). DOI: 10.1016/j.bbi.2016.04.018
（来源：古麻今醉大讲堂 2017-05-04）
