该研究采用了一种被称为原位疫苗的方法。通过这种策略，免疫增强剂被局部注射到肿瘤的一个部位，继而引发局部T细胞免疫应答，然后攻击身体其他部位的癌细胞。
该研究的90只小鼠中有87只治愈了癌症，而在3只肿瘤复发小鼠中，第二次治疗后肿瘤再次消退。在患有乳腺癌、结肠癌和黑素瘤肿瘤以及淋巴瘤的小鼠中观察此结果。
该研究于2018年1月31日发表在Science Translational Medicine上。
本研究的第一作者，斯坦福大学医学院肿瘤学教授Ronald Levy博士表示，这种疫苗的临床试验已经在计划之中。第一阶段的临床试验即将在淋巴瘤中展开，如果结果良好，我们将分叉到其他类型的肿瘤。
免疫疗法，包括免疫检查点调节剂在临床上的成功，重新引起了人们对癌症疫苗研发的兴趣。前列腺癌和转移性结直肠癌的研究正在进行，研究人员甚至正在探索一种通用癌症疫苗。
Levy博士表示，我们的产品与其他产品有所不同，只是因为我们发现了一种效果最好的免疫刺激的特殊组合。
他指出，已经在黑色素瘤市场上销售的产品采用了类似的策略。2015年在美国获得批准的talimogene laherparepvec（T-VEC，Amgen），与我们的产品一样，它直接注射到肿瘤中。直接将药品靶向肿瘤意味着我们不依赖于任何其他类型的传递方式。
移植到动物模型中的肿瘤缺乏天然存在于肿瘤的某些特性，因此研究人员还研究了在自发小鼠乳腺癌模型中的组合作用。
与过去的其他结果相比，本研究结果独特之处在于，消除了自然产生的肿瘤，而不是人为引入的肿瘤。
研究人员进行了一项临床前筛选过程，以确定候选免疫刺激剂，当局部注射这种免疫刺激剂到肿瘤的一个部位时，可能引发系统性抗肿瘤T细胞免疫反应。研究人员发现Toll样受体9（TLR9）配体在肿瘤本身的微环境中诱导了CD4T细胞上OX40的表达。
进一步研究显示，添加一种激动性抗OX40抗体将提供协同效应并模拟甚至更大的抗肿瘤免疫应答。TLR9配体和抗OX40抗体的这种组合有效地治疗了自发性乳腺癌和已建立肿瘤的远端部位
研究使用的所选产品重新激活癌症特异性T细胞，通过将微克量的CpG寡核苷酸、TLR9的配体和抗OX40抗体直接注射到肿瘤中。
这种组合在小鼠模型中“工作得非常好”，这种小鼠模型在其身上的两个部位移植了淋巴瘤。当一个肿瘤部位注射产物时，不仅在治疗的肿瘤中发生消退，而且在第二个肿瘤部位也发生消退。
在基因工程改造乳腺癌小鼠中，第一个肿瘤的治疗预防了未来的肿瘤并显着提高了存活率。
原位疫苗对包括结肠癌和黑色素瘤在内的多种组织学类型的其他肿瘤也是有效的。
还通过将相同的淋巴瘤癌细胞移植到两个位置和第三位置的结肠癌细胞系来探索T细胞的特异性。治疗后淋巴瘤肿瘤消退，但结肠癌细胞的生长不受影响。
研究人员指出，CpG和TLR9配体在非常低的剂量下在局部起作用，这应该提供避免全身使用可能发生的毒性的优点。
纽约市西奈山伊坎医学院的淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士表示，这是一个非常令人兴奋的研究。Brody博士说：“虽然几种免疫疗法，如PD1/PDL1 [程序性细胞死亡1 /程序性细胞死亡配体1]阻断抗体已成为几类癌症的标准疗法，但这些疗法有局限性。因为它们可能激活身体中的许多免疫细胞，所以可诱导自身免疫应答，这是相当严重的。
他补充说，在这项研究中采用的原位疫苗方法很可能会改善针对包括乳腺癌、淋巴瘤、头/颈癌等在内的多种癌症正在开发的新型免疫疗法的有效性和安全性。
纽约州布法罗市罗斯韦尔公园综合癌症中心的免疫治疗中心和免疫学系的肿瘤学助理教授Takemasa Tsuji博士指出，作者提出了一大组显著数据，在多种鼠肿瘤模型中进行原位疫苗接种。研究人员发现，将免疫刺激剂CpG寡核苷酸和抗OX40抗体混合注射到一个单一的肿瘤结节中，不仅可以彻底消除治疗过的肿瘤，还可以消除其他远处的肿瘤。Takemasa Tsuji博士表示这种治疗给其留下了深刻的印象，只有少量的药物完全消除了多种肿瘤。小剂量是一个巨大的优势，因为它可能会限制治疗相关的毒性，而不会失去抗肿瘤作用。
下一步将是在模型实验和临床试验中测试相同的治疗是否对人类肿瘤有效。CpG寡核苷酸和抗OX-40抗体已经在多个临床试验中独立进行了测试，因此，对这些试剂的组合进行测试应该相对简单。
然而，Tsuji博士指出，正如文中所讨论的那样，治疗效果可能取决于肿瘤中预先存在的抗肿瘤免疫反应。因此，治疗对肿瘤不含有足够抗肿瘤免疫细胞的患者可能是无效的，如果观察到这种情况，可能需要与诱导和募集抗肿瘤免疫细胞进入肿瘤的额外免疫治疗联合使用。
参考文献：Idit Sagiv-Barfi et al. Eradication of spontaneous malignancy bylocal immunotherapy. Sci Transl Med. Published online January 31, 2018.
