北京大学黄晓军合作最新Cell子刊

小木虫 · 公众号 · · 2025-02-02 12:00

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HMPL-306对突变的异柠檬酸脱氢酶1和2 (mIDH1/2)具有同样高的抑制活性。

2025年1月31日，北京大学黄晓军团队在Med（IF=12.8）在线发表题为“HMPL-306 in relapsed or refractory IDH1- and/or IDH2-mutated acute myeloid leukemia: A phase 1 study”的研究论文，该研究进行了一项HMPL-306治疗复发或难治性IDH1和/或IDH2突变的急性髓系白血病的1期研究。研究结果表明，HMPL-306显示出令人满意的安全性，并赋予mIDH1/2急性髓细胞白血病患者有希望的抗肿瘤益处。

异柠檬酸脱氢酶1和2 (IDH1/2)是催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)的代谢酶。IDH1/2参与各种细胞过程，包括代谢和表观遗传调节。1 IDH1/2的功能获得性突变导致新形态酶活性，导致α-KG转化为R-2-羟基戊二酸(2-HG)，这是一种肿瘤代谢产物。2-HG的累积导致表观遗传失调和造血分化抑制，这可能会推动肿瘤发生。14%–20%的急性髓细胞白血病(AML)患者发生IDH1/2突变；具体来说，IDH1突变与3%-20%的AML患者有关，IDH2突变与9%-20%的AML病例有关。

以蒽环类药物和阿糖胞苷为主的强化化疗是年轻和健康AML患者的标准诱导方案。然而，尽管AML的治疗取得了进展，耐药性和复发仍然是AML管理中最具挑战性的方面。大约10%–40%的新诊断AML患者对诱导化疗有难治性。此外，最初达到完全缓解(CR)的AML患者中，高达50%的患者随后出现疾病复发。对于复发/难治(R/R) AML患者，使用突变IDH1/2 (mIDH1/2)选择性抑制剂的靶向治疗已证明对mIDH1/2疾病患者有效。mIDH2抑制剂enasidenib和mIDH1抑制剂ivosidenib和olutasidenib目前已被批准用于这些患者。

机理模式图（图源自Med）

Ivosidenib还被批准用于不适合强化诱导化疗的新诊断mIDH1 AML患者。但是，细胞质mIDH1和线粒体mIDH2之间的同工型转换可能导致对IDH1或IDH2单一抑制剂的获得性耐药性。目前，没有mIDH1/2双重抑制剂被批准用于AML治疗。另一个正在开发的突变体IDH1/2双重抑制剂是vorasidenib。然而，由于其对先前使用mIDH抑制剂治疗的AML患者的疗效有限，因此不再继续开发用于AML治疗的药物。使用mIDH1/2的双重抑制剂同时针对IDH1和IDH2突变体可能会克服耐药性，并为AML患者带来治疗益处。

在此，研究人员报告了一项1期剂量递增和剂量扩大研究的结果，以评估HMPL-306在含有IDH1和/或IDH2突变的R/R髓系血液恶性肿瘤(包括R/R AML)患者中的安全性、药代动力学特征和初步疗效。研究的结果表明，HMPL-306是可以耐受的，并显示出类似于其他单一mIDH1或mIDH2抑制剂的安全性。HMPL-306在伴有mIDH1/2的R/R AML患者中的初步疗效也令人鼓舞，值得在更大的人群中进一步开发。

参考消息：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(25)00002-9

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