2018
年
2
月，来自第四军医大学、南通大学、复旦大学，以及美国杜克大学和韩国嘉泉大学等机构的研究人员在
Neuroscience Bulletin
“痛与痒”专辑（
2018
年第1期，详见
征服“痛与痒”——“羿射九日”
）上发表了题为
“Spinal CCL2 Promotes Central Sensitization, Long-Term Potentiation, andInflammatory Pain via CCR2: Further Insights into Molecular, Synaptic, andCellular Mechanisms”
的研究论文，文章揭示了脊髓
CCL2
可以通过
CCR2
促进中枢敏化、长时程增强和炎症痛。
越来越多的证据表明脊髓中星形胶质细胞产生的趋化因子在促进中枢敏化和慢性痛方面起到了重要作用。其中，研究得最多的是
C-C
基序趋化因子配体
2
（
C–C motif chemokine ligand 2
，
CCL2
），它是介导疼痛信号的趋化因子，而
CCR2
是
CCL2
最常见的受体。研究组前期研究表明，神经损伤会诱导脊髓星形胶质细胞中
CCL2
的表达，这对维持神经性痛至关重要。在脊髓中，
CCL2
能通过增强脊髓
IIo
板层神经元中
N-
甲基
-D-
天冬氨酸（
NMDA
）的电流来促进中枢敏化。然而，
CCL2
调节中枢敏化的具体分子、突触和细胞机制仍不清楚。因此，本研究通过动物疼痛造模、行为学分析、药物处理、电生理检测以及单细胞
RT-PCR
等方法来阐明上述问题。
研究发现，鞘内注射
CCL2
和足底皮下注射弗氏完全佐剂均能诱导热痛敏，且上述痛行为能被
CCR2
抑制剂
RS504393
所逆转，这说明
CCR2
能介导
CCL2
和炎性诱导的痛觉过敏。通过膜片钳记录和单细胞
RT-PCR
发现，
CCL2
能直接作用于
CCR2
阳性的兴奋性神经元并通过增强突触后
NMDA
受体的电流来促进中枢敏化（图
1
）。研究还发现
CCL2
能增强表达生长抑素的脊髓背角神经元中
NMDA
的电流，这进一步表明
CCL2
能增强疼痛回路中兴奋性神经元
NMDA
受体的功能。
此外，
CCL2
还能增强背根刺激诱发的突触
NMDA
电流，这说明
CCL2
可以促进伤害性突触的兴奋性突触传递。在体内实验中，研究人员发现
CCR2
抑制剂
RS504393
能逆转破伤风强直刺激所引起的长时程增强（
LTP
）。鉴于背角中的
LTP
是脊髓疼痛回路中突触可塑性的独特形式以及其和慢性痛之间的紧密联系，该结果表明了
CCR2
在维持脊髓
LTP
和调节疼痛回路突触可塑性中的重要作用。
图1、CCL2能直接作用于CCR2阳性的兴奋性神经元来增强突触后NMDA受体的电流
图2、CCR2抑制剂RS504393能逆转破伤风强直刺激所引起的长时程增强
总之，本研究结果表明
CCL2
能直接结合
CCR2
来调节脊髓
IIo
板层神经元中兴奋性神经元的突触可塑性，这提示了病理性疼痛中导致中枢敏化的分子基础。
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参考文献：
Xie RG, Gao YJ, Park CK, Lu N, Luo C, Wang WT, Wu SX, Ji RR. Spinal CCL2 Promotes Central Sensitization, Long-Term Potentiation, and Inflammatory Pain via CCR2: Further Insights into Molecular, Synaptic, and Cellular Mechanisms. Neurosci Bull. 2018 Feb;34(1):13-21.
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