预防性抗凝和抗血小板治疗是所有左心室辅助装置（LVAD）患者临床管理过程中的关键步骤，需要临床医生对血小板激活和凝血机制具备深入理解，对相关药物熟练运用。本期
北京安贞医院的刘彤教授
将继续针对“血栓形成的双刃剑：血小板激活、凝血级联与药物治疗”部分，进一步拓展“左心室辅助植入后的抗栓治疗策略”这一主题。
血栓形成的双刃剑：血小板激活、凝血级联与药物治疗
图1 左心室辅助装置（LVAD）患者的血小板激活和凝血级联反应。（A）无活性的血小板及其受体和颗粒；（B）对裸露的内皮出现的止血反应。血小板活化（粘附、聚集、脱颗粒）及其与凝血级联的相互作用；（C）干扰血小板功能和凝血级联的多种药理学靶点；（D）LVAD作为剪切应力和异物来源，引起血小板活化、vWF降解。AA，花生四烯酸；ADP，二磷酸腺苷；AT3，抗凝血酶3；GP，糖蛋白；vWF，血管性血友病因子（来源：Ann Transl Med. 2021;9(6):521. ）
（一）血小板活化、凝血瀑布及抗栓药物作用靶点
如上图1，LVAD植入后，血小板与外来物质接触时会被激活。这种激活会引发血小板的粘附、脱颗粒和聚集，最终形成富含血小板的血栓。再者，内源性和外源性途径触发，均能激活X因子，进而催化凝血酶的生成。凝血酶不仅促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成稳定的血栓，还能进一步激活血小板，形成正反馈机制。
对LVAD患者来说，血小板在非生理性的剪切应力作用下，不仅更容易被激活，还可能发生受体脱落，引起血小板功能受损。同时，增强的剪切力还能促使von Willebrand因子的降解，这不仅增加了血栓形成的风险，也增加了出血的风险。因此，LVAD通过增加剪切应力和血小板的非生理性接触，不仅促进了血小板的激活和血栓形成，还可能引发血小板受体脱落和获得性von Willebrand因子综合症，从而增加了出血的风险。除此之外，因设计不同，不同的LVAD系统在血小板活化和血栓形成方面可能存在着显著的差异。
（二）口服抗凝药物
维生素K拮抗剂（Vitamin K antagonist，VKAs）华法林，目前仍是连续血流型心室辅助（CF-LVAD）患者抗凝治疗的首选药物。对植入HeartMate 2（HM-2）、HeartWare HVAD或HeartMate 3（HM-3）CF-LVAD的患者，国际标准化比率（INR）的目标值应设定在2.0至3.0之间。正如之前的篇章中所提到的，临床证据显示，INR值低于1.5与血栓事件的高发生率有关，这包括泵血栓形成和缺血性卒中。而INR值超过3.5，则与出血事件的高发生率相关。
图2 根据制造商建议和国际心肺移植协会（The International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）指南，总结的LVAD患者抗栓治疗策略，以及不同组合使用的频率（来源：https://www.tldrpharmacy.com/content/the-abcs-of-lvads-for-pharmacists. ）
在LVAD支持期间，如患者发生出血或血栓事件，应根据具体情况调整INR的目标值。另一方面，提高患者在华法林治疗范围内的时间（Time in Therapeutic，TTR）是避免出血和血栓相关事件的关键。通过优化抗凝治疗，可有效降低CF-LVAD患者血栓和出血的风险，提高治疗的安全性和有效性。因此，对于CF-LVAD患者，合理监测和调整INR值，以及提高TTR，可确保患者的安全并提升生活质量。
（三）口服抗血小板药物
血小板激活是CF-LVAD植入者中的一个关键问题，可引起血小板粘附和聚集，增加血栓形成的风险。但也要看到，不同患者间存在着显著的差异，需对每位患者进行个体化评估。临床研究显示，血小板活化现象并不仅仅局限于特定类型的LVAD[1]，例如HM-3或HeartWare HVAD，更多的是与患者的个体差异、疾病状态有关。此外，在CF-LVAD植入后，还可能会诱发血小板表面受体的脱落和功能障碍，这与术后的非手术出血相关[2]。
图3 针对HM-3和HeartWare HVAD的患者，分析P-选择素（P-selectin）、活化的GPIIb/IIIa阳性血小板和单核细胞-血小板聚集体（Monocyte-platelet aggregate）的形成，结果显示两类器械间并无差异。TRAP，thrombin receptor-activatiing prptide，凝血酶受体肽激活剂（来源：Platelets. 2022 Feb 17;33(2):249-256.）
血小板功能检测是调整抗血小板治疗策略的重要手段。通过这些检测，临床医生可相应地调整抗血小板药物的种类和剂量，以期达到最佳治疗效果和最小出血风险。尽管如此，基于血小板功能测试来调整治疗的临床实践，仍缺乏大规模前瞻性研究的验证[3]。血小板反应还存在个体差异，不同患者对抗血小板药物的反应可能不同，也需要进行个体化的评估和治疗。
关于阿司匹林剂量的调整，不同类型的器械患者可能需要不同的剂量。HM-2患者，低剂量阿司匹林（81-100mg）可能比高剂量（325mg）更能减少出血事件，同时也并未增加血栓并发症的风险。而针对HVAD患者，部分研究指出[4,5]，阿司匹林剂量低于81mg可能与泵血栓形成和缺血性卒中的风险增加有关，因此推荐每日剂量超过81mg。对HM-3患者，前瞻性、随机、对照试验的数据显示，阿司匹林在减少血栓事件方面没有体现出明显的益处，反而增加了出血风险。也即对这类患者，未来可能会减少阿司匹林的临床使用。
（四）胃肠外抗凝药物
LVAD植入术后48小时内，依据专家共识，推荐患者开始接受普通肝素（Unfractionated heparin，UFH）滴定治疗[6]。在此过程中，重要的是需要监测活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，
APTT）[7]，其理想范围应控制在40-60s。与UFH相比，低分子肝素（Low molecular weight heparin，LMWH）因缺乏有效的逆转剂，以及较难以精确滴定，在术后桥接治疗中的普及程度较低。但在面临高风险出血或血栓形成不良事件的患者时，可考虑每日两次皮下注射依诺肝素（0.5mg/kg）。为确保治疗效果，可对患者进行抗Xa因子活性检测[8-11]，其目标是在给药4小时内达到0.2至0.4U/mL的抗Xa因子活性[9]。最后，对肾功能不全或出血风险较高的患者，则应根据临床情况谨慎调整剂量。
图4 38名接受UFH治疗的CF-LVAD患者，其抗Xa因子治疗和APTT间的关系（来源：J Am Coll Cardiol HF. 2015;3:314-22.）
对于在LVAD植入等待期内，出现急性肝素诱导的血小板减少症（Heparin induced thromhocytopenia，HIT）的患者，目前缺乏充分临床证据推荐的治疗方法，主要的治疗依据仅来自于病例报道，如下图5。在手术无法推迟的情况下，有报道指出，急性或亚急性HIT患者在LVAD植入期间可选择下述策略：术中使用比伐卢定[12]或阿加曲班[13]进行抗凝治疗；术前和/或术中行血浆置换[14]；或，术中使用UFH结合强效抗血小板药物，如阿昔单抗[15]或坎格雷洛[16]。
图5 HIT患者在CF-LVAD植入术中的抗凝治疗病例
报道总结
（来源：
The Journal of Heart and Lung Transplantation, Volume 43, Issue 8, 1199 - 1234
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引用文献：
1.
Maximilian Tscharre, Franziska Wittmann, Daniela Kitzmantl, et al. Platelet activation and aggregation in different centrifugal-flow left ventricular assist devices. Platelets. 2022 Feb 17;33(2):249-256.
2.
Kristin Klaeske, Maja-Theresa Dieterlen, Sandra Eifert, et al. Device-induced platelet dysfunction in patients after left ventricular assist device implantation. J Thromb Haemost. 2021;19:1331-1341.
3.
Mathieu Fiore, Chloe James, Christine Mouton, et al.
Assessment of platelet function with light transmission aggregometry in 24 patients supported with a continuous-flow left ventricular assist device: a single-center experience. J Thorac Cardiovasc Surg. 2014;148:3119-25.
4.
Samer S. Najjar, Mark S. Slaughter, Francis D. Pagani, et al.
An analysis of pump thrombus events in patients in the HeartWare ADVANCE bridge to transplant and continued access protocol trial. J Heart Lung Transplant. 2014;33:23-34.
5.
Pamela B. Simone, Heather Bullard, Umar Siddiqi, et al. Impact of aspirin dosing on theombotic outcomes in patients with the HVAD. ASAIO J. 2021 Sep 1;67(9):e153-e156.
6.
