痴呆被称为当今世界的“流行病”之一，在发达国家被列为第四大死亡原因。其中
阿尔兹海默症(Alzheimer disease, AD)是最常见的痴呆类
型，约占所有病例的60-70%。
AD是发生在老年期及老年前期的一种
原发性
退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为
大脑皮层
萎缩，并伴有
β-淀粉样蛋白
沉积，
神经原纤维缠结
，大量记忆性
神经元
数目减少，以及
老年斑
的形成。
根据Thomson reuters数据，全球有4680万
人受阿尔茨海默病（AD）的影响，
预计
造成的经济负担从2012年的2000亿美元上升至 2050 年1.1万亿美元。
2000-2008间，
乳腺癌、前列腺癌、心脏病、中风以及艾滋病的死亡率降低从3%至29%不等，
而AD的致死率增加约66%。从这些数据我们不难发现，随着老龄化的加剧，AD对人们健康的危害正在日益加剧。
研究显示高收入国家的痴呆发病率(每5.8年翻倍，从3.4/1000人年到
202.2/1000人年)高于中低收入国家(每6.7年翻倍，从2.9/1000人年到99.4/1000
人年)。65岁以上的老人是AD的高发人群，随着年龄的增大，发病
率大幅提高，不但如此，65岁患者的中位生存期是9年，而90岁的患者只有3年。
我国人口多，痴呆基数大，《中国痴呆与认知障碍诊治指南(一)：痴呆诊断流程》
数据显示我国目前有700万痴呆人群，占全球病例数的1/4，而且每年以30万的
基数增加，但与我国痴呆患病率较高形成鲜明对比的是，这些患者的就诊率非常
低。据初步研究，患者即使去医院就诊，近半数(46％)的痴呆患者不在神经和精
神科就诊，医生的神经心理检查的应用率低(15％)，诊断符合率低(26.99%)，服
用指南推荐药物胆碱酯酶抑制剂治疗的比例仅为2％，所以我国老年痴呆的现状
具有就诊率低、诊断率低和合理治疗率低的特点。
全球范围内，治疗AD的药物主要是多奈哌齐、美金刚、卡巴拉列汀、加兰他敏等等。
根据IMS报告，2015 年抗阿尔茨海默病药物销售总额为52
亿美元，相较2011 年的74亿美元大幅下滑。其首要原因是多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等重磅产品的专利到期，销售额大幅下滑，其次是AD研发超高的临床失败率，导致市场“青黄不接
”
。
多奈哌齐
盐酸多奈哌齐由日本卫材制药开发上市，于1996年获得FDA批准用于轻中度AD的治疗，多奈哌齐是第二代胆碱酯酶 (ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶 (AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐是AD邻域的第一大产品，消费额峰值超过37亿美元。
卡巴拉汀
卡巴拉汀由诺华开发，于2000年获得FDA批准上市，用于轻中度AD的治疗。卡巴拉汀是一种氨基甲酸类脑选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过延缓胆碱神经元对释放乙酰胆碱的降解，而促进胆碱能神经传导。卡巴拉汀是AD领域的三驾马车之一，最高销售额超过10亿美元。
美金刚
盐酸美金刚是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，在卡巴拉汀透皮贴获批以前，美金刚是唯一一个可用于中重度痴呆的药物。美金刚在上世纪60年代就已经被合成出来，但用于AD治疗是在上世纪80年代末。美金刚的优势是第一个获批用于中重度痴呆治疗的药物，缺点是只能改善患者的症状，不能延缓病程。美金刚是AD领域的另一大重磅，年销售峰值近25亿美元。
根据IMS报告，2015年中国AD市场
为6600万美元，市场规模较小。首要原因在于我国就诊率远低于发达国家水平，其次是一些中国的特色用药，IMS未纳入统计，比如石杉碱甲、奥拉西坦、茴拉西坦、中药提取物及一些营养因子。如将这些“特色
”用药纳入统计，中国的痴呆治疗市场已经超过40亿元人民币。
就数据来看，
我国的AD市场规模较小，不到全球的1.5%，但
处于高速增长中，过去的五年里，复合增长率高达20.48%，随着老龄化的加快市场会
进一步凸显，日本就是一个很好的例子。从全球来看，美国约有390万患者，美
国2015年的销售总额是25亿美元，人均花费641美元，日本有250万患者，2015
年销售总额为12 亿美元，人均消费480美元，而中国有550万患者，人均消费
才10美元，所以中国的AD市场潜力巨大。
样本医院AD药物市场（单位：万元，信狐药迅）
从产品上看，中国的AD市场相较全球市场具有鲜明的特色，一些疗效不明或者是辅助用药销售额远比一线用药高。奥拉西坦就是一个典型的案例，
根据
《中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗》：“脑代谢增强剂，现有报道中阴性结果较多，仅小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD可能有效。但一项较为有力的基于随机、安慰剂对照研究的荟萃分析提示，没有充足的证据证明西坦类对AD有效。”但实际上，奥拉西坦却莫名其妙为AD领域的第一大产品，样本医院年销售额超过13亿元。除此之外，还有银杏叶制剂，因为银杏叶制剂属于中药品种，本文不再赘述。
AD一直是新药研发的重灾区，该领域临床失败率高达99.6%（生物谷新闻），许多曾经极具潜力的药物最终都失败了，如辉瑞和强生的单抗bapineuzumab、礼来的单抗solanezumab，罗氏的单抗gantenerumab，以
及灵北的
intepirdine，
这些产品早期都被非常看好，花了巨额投资，部分产品超过了10亿美元，但都在三期临床遭遇滑铁卢。尽管超高的临床失败率摆在AD面前，然而制药巨头们却越挫越勇，屡败屡战，这其中的原因在于制药巨头们看好AD这块巨大的“蛋糕”。
AD药物的研发极为火爆
，处在三期临床的全新AD产品就有40多个
（包括NME和新适应症，不包括已上市的AD药物改剂型或新复方），鉴于AD市场
巨大的潜力以及其它适应症领域激烈的竞争，制药巨头们即便是“谈梅止渴
”
，也不会“望洋兴叹
”
。
纵观AD市场，近20年获批的AD新分子实体销售额峰值均超过10亿美元，多奈哌齐达37.6亿美元。因此，一旦开发成功就是重磅。随着AD领域的三驾马车的专利相继到期，投资者们对AD这块蛋糕的期望显得更加地迫切，尽管是0.4%的成功率，也有很多人愿意“豪赌
”
。
因为新分子实体开发难度太大，失败率极高，所以AD药物生命周期一般都比较长，制药巨头们为了延长产品的生命周期，都不得不在改剂型和复方搭配上挖空心思。此外，AD患者顺应性低，给制剂产品的改良提供了很大的空间，加之组成新复方在一定程度可以达到优效，因此近年来505b（2）产品已经成为AD上市新药的主流
。
处在三期临床阶段的AD药物（不包括新剂型、新复方）
从全球来看，美国AD的年平均治疗费为
641美元，日本为
480美元，而中国只有可怜的
10 美元，因此我国的AD市场起点极低。随着人口老龄化的日益凸显，人们对AD认识的日益提高，以及收入水平的逐渐增加，AD必将成为医药领域一座巨大的金矿。过去的五年，我国AD市场复合增长率已高达
20.48%，未来的几年，AD的潜力必将进一步勃发。
“不论你想吃还是不想吃，AD的“蛋糕”都在那里；不论你参与还是不参与，AD的开发都是那么难
”
，这不仅是新药，还包括仿药！99.6%的失败率，新分子实体显然不适于我国的中小型企业掘金，因为投资太大，风险太高。既然新分子实体玩不起，我们不妨玩505b（2）或者是仿药，
过去的几年里，因为中国AD市场起点低，规模小，大部分AD制剂产品并未进入中国，甚至有些产品的专利都未进入中国，这为我们的布局提供了极为有利的条件，此外，正因为AD药物研发的高失败率，不论是仿药还是505b（2），
我们的目标产品短期内被淘汰的可能性较小，
生命周期都比较长，因此
做好仿药或是505b（2）去分的AD市场的一杯羹的机会还是非常不错的。
既然AD当前最主流的市场在美国，在日本，我们的眼光就不能局限于国内，我们可以学学印度，把产品卖到美国去，卖到日本去。既然现在国内AD市场行情不好，但潜力又巨大，这种情况下“先出去，再回来
”就是一个理想的策略。一旦我们的产品获得美国、日本的认可，在国内获批，占领市场就是顺理成章的事。随着国内的医疗制度的改革，那些所谓的中国特色用药必将渐渐地消失，靠销售团队去忽悠、给回扣的日子必将一去不复返，作为研发人，我们要做的就是如何提高产品的质量，降低成本，最快实现国际化。
然而国际化需要大量的资金，对于中小型企业而言是一个巨大的挑战，
况且
近年来国内临床资源紧张，费用高涨，加之AD临床试验周期长，难以得到阳性的结果，因此对于一般中小企业而言，开发二类或三类AD产品都存在巨大的风险，甚至部分企业在获批临床后还要再三斟酌是否继续产品的开发。
总之，AD市场巨大的潜力，良好的投资环境，对每个人而言是机遇，也是挑战。
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