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中和GDF-15可以克服实体肿瘤中抗PD-1和抗PD-L1耐药性

SCI天天读 · 公众号 · · 2025-01-02 20:00

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2 December 2025

_{Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours}

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Melero I, de Miguel Luken M, de Velasco G, Garralda E, Martín-Liberal J, Joerger M, Alonso G, Goebeler ME, Schuler M, König D, Dummer R, Reig M, Rodriguez Ruiz ME, Calvo E, Esteban-Villarrubia J, Oberoi A, Sabat P, Soto-Castillo JJ, Koster KL, Saavedra O, Sayehli C, Gromke T, Läubli H, Ramelyte E, Fortuny M, Landa-Magdalena A, Moreno I, Torres-Jiménez J, Hernando-Calvo A, Hess D, Racca F, Richly H, Schmitt AM, Eggenschwiler C, Sanduzzi-Zamparelli M, Vilalta-Lacarra A, Trojan J, Koch C, Galle PR, Foerster F, Trajanoski Z, Hackl H, Gogolla F, Koll FJ, Wild P, Chun FKH, Reis H, Lloyd P, Machacek M, Gajewski TF, Fridman WH, Eggermont AMM, Bargou R, Schöniger S, Rüschoff J, Tereshchenko A, Zink C, da Silva A, Lichtenegger FS, Akdemir J, Rüdiger M, L'Huillier P, Dutta A, Haake M, Auckenthaler A, Gjorgjioska A, Rössler B, Hermann F, Liebig M, Reichhardt D, Schuberth-Wagner C, Wischhusen J, Fettes P, Auer M, Klar K, Leo E. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature. 2024 Dec 11.
Correspondence: imelero@unav.es; eugen.leo@catalym.com

Cancer immunotherapies with antibodies blocking immune checkpoint molecules are clinically active across multiple cancer entities and have markedly improved cancer treatment. Yet, response rates are still limited, and tumour progression commonly occurs. Soluble and cell-bound factors in the tumour microenvironment negatively affect cancer immunity. Recently, growth differentiation factor 15 (GDF-15), a cytokine that is abundantly produced by many cancer types, was shown to interfere with antitumour immune response. In preclinical cancer models, GDF-15 blockade synergistically enhanced the efficacy of anti-PD-1-mediated checkpoint inhibition. In a first-in-human phase 1–2a study (GDFATHER-1/2a trial, NCT04725474), patients with advanced cancers refractory to anti-PD-1 or anti-PD-L1 therapy (termed generally as anti-PD-1/PD-L1 refractoriness) were treated with the neutralizing anti-GDF-15 antibody visugromab (CTL-002) in combination with the anti-PD-1 antibody nivolumab. Here we show that durable and deep responses were achieved in some patients with non-squamous non-small cell lung cancer and urothelial cancer, two cancer entities identified as frequently immunosuppressed by GDF-15 in an in silico screening of approximately 10,000 tumour samples in The Cancer Genome Atlas database. Increased levels of tumour infiltration, proliferation, interferon-γ-related signaling and granzyme B expression by cytotoxic T cells were observed in response to treatment. Neutralizing GDF-15 holds promise in overcoming resistance to immune checkpoint inhibition in cancer.

利用抗体阻断免疫检查点分子的癌症免疫疗法在多种癌症实体中具有临床活性，并且显著改善了癌症治疗。然而，治疗的响应率仍然有限，且肿瘤进展很常见。肿瘤微环境中的可溶性和细胞结合因子对癌症免疫会产生负面影响。最近，生长分化因子15（GDF-15）是一种由许多癌症类型大量产生的细胞因子，已被证明会干扰抗肿瘤免疫反应。在临床前癌症模型中，GDF-15阻断协同增强了扛PD-1介导的检查点抑制的功效。在一项首次进行的人体1-2a期研究（GDFATHER-1/2a试验，NCT04725474）中，对抗PD-1或抗PD-L1治疗（通常被称为抗PD-1/PD-L1耐药性）无效的晚期癌症患者，接受了中和性抗GDF-15抗体visugromab（CTL-002）与抗PD-1抗体纳武利尤单抗的联合治疗。我们在此表明，在对癌症基因组图谱数据库中大约10,000个肿瘤样本进行计算机筛选后，部分非鳞状非小细胞肺癌和尿路上皮癌患者获得了持久而深度的响应，这两种癌症实体被确定为经常受到 GDF-15 免疫抑制。在治疗反应中观察到肿瘤浸润、增殖、与干扰素-γ相关的信号传导以及细胞毒性T细胞中颗粒酶B表达的增加。中和GDF-15有望克服癌症对免疫检查点抑制的耐药性。

AI全文解析

文章重点总结：《中和GDF-15可以克服实体肿瘤中抗PD-1和抗PD-L1耐药性》

1. 研究背景与目的

• 免疫检查点抑制剂（ICIs）：

• 抗PD-1和抗PD-L1抗体显著改善了癌症治疗，但仅有15-50%的患者对治疗有响应，且许多患者出现耐药性。

• GDF-15的作用：

• 生长分化因子-15（GDF-15）是一种细胞因子，在许多肿瘤类型中高度表达。

• GDF-15抑制T细胞浸润和抗肿瘤免疫反应，导致免疫治疗耐药性。

• 研究目标：

• 通过中和抗体visugromab（CTL-002）靶向GDF-15，评估其与抗PD-1药物nivolumab联合治疗在克服耐药性实体肿瘤中的疗效和安全性。

2. 研究方法

• 临床试验设计：

• 一期（1/2a期临床试验，GDFATHER-1/2a，NCT04725474）：

• 安全性和耐受性：剂量递增设计（0.3至20mg/kg）。

• 疗效评估：在不同实体肿瘤类型中测试联合治疗的抗肿瘤活性。

• 患者选择：

• 晚期或复发性实体瘤患者。

• 至少接受过一种抗PD-1或PD-L1治疗且进展或复发。

• 生物标志物分析：

• T细胞浸润、增殖和活化的变化。

• 肿瘤微环境（TME）中GDF-15表达水平。

3. 主要结果

• 临床疗效：

• 在非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌（UC）中观察到显著的抗肿瘤活性。

• NSCLC患者：

• 总缓解率（ORR）：14.8%。

• 疗效持久性：中位持续缓解时间（DOR）15.3个月。

• UC患者：

• 总缓解率（ORR）：18.5%。

• 疗效持久性：中位持续缓解时间（DOR）14.4个月。

• T细胞浸润与活化：

• GDF-15中和显著增加CD4+FOXP3- T细胞和CD8+ T细胞的浸润。

• T细胞增殖标志物Ki67和细胞毒性标志物GZMB表达显著增加。

• 机制解析：

• GDF-15通过抑制T细胞迁移和活性，阻碍免疫细胞进入肿瘤微环境。

• 中和GDF-15显著激活干扰素-γ相关信号通路和细胞毒性T细胞活性。

4. 免疫微环境的变化

• GDF-15与T细胞浸润负相关：

• 高GDF-15表达与较低的CD8+ T细胞和CD4+FOXP3- T细胞密度相关。

• 基因表达变化：

• 治疗后CXCL9、CXCL10等炎症相关基因显著上调。

• 干扰素-γ通路和细胞因子信号通路被激活。

• 肿瘤类型差异：

• NSCLC和UC的肿瘤类型对GDF-15中和治疗表现出较好的响应。

5. 安全性

• 总体耐受性良好：

• 大多数不良事件（TEAEs）为轻度至中度。

• 严重治疗相关不良事件（≥3级）发生率较低。

• 特定不良事件：

• 少数患者出现肝功能衰竭和急性肾损伤，需密切监控。

6. 临床意义

• 克服免疫治疗耐药性：

• 中和GDF-15可有效改善抗PD-1/PD-L1治疗的响应率。

• 增强免疫细胞活性：

• T细胞浸润和活化显著增加，抗肿瘤免疫反应被重建。

• 联合治疗策略：

• Visugromab与抗PD-1抗体联合使用可能成为治疗晚期NSCLC和UC患者的新标准。

7. 挑战与局限性

• 患者选择偏倚：

• 仅纳入接受过抗PD-1/PD-L1治疗的患者，可能影响结果的普适性。

• 小样本量：

• 数据仍需在更大规模的临床试验中验证。

• 长期疗效观察：

• 需要更长时间的随访来评估疗效的持续性。

8. 未来展望

• 优化患者分层：

• 基于GDF-15表达水平和免疫微环境特征进行患者筛选。

• 早期治疗应用：

• 探索在早期癌症患者中的治疗效果。

• 联合疗法开发：

• 将GDF-15抑制剂与其他免疫治疗药物联合使用，进一步提高疗效。

9. 结论

• GDF-15是免疫治疗耐药的重要因素：

• 通过中和GDF-15，可以显著改善实体瘤患者对抗PD-1/PD-L1治疗的响应。

• 联合治疗效果显著：

• Visugromab与nivolumab联合治疗在NSCLC和UC患者中展现出显著疗效。

• 前景广阔：

• GDF-15抑制可能成为未来克服免疫治疗耐药性的关键策略。

10. 关键词：

GDF-15、免疫治疗、抗PD-1、抗PD-L1、耐药性、T细胞浸润、实体肿瘤、肿瘤微环境。

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