本文报道了通过虚拟文库选择的方法成功合成出25种天然存在的吡啶恶烷，解决了一系列合成过程中的挑战。文中详细介绍了合成策略、关键中间体的设计、反应路径的优化以及计算预测在合成中的应用。该研究展示了数据科学与复杂分子合成结合的力量，为高效合成复杂天然产物和药物开发提供了重要支持。
研究人员通过虚拟文库选择方法成功合成出25种天然存在的吡啶恶烷。这种方法结合了反应物的分类和计算预测，提高了合成效率。
在合成过程中，研究人员遇到了复杂分子的可预测性低、中间体的识别等问题。通过策略性规划和计算建模，他们成功解决了这些问题，并优化了反应路径。
研究利用计算预测模型来指导中间体的选择和实验条件的优化。实验验证表明，这种方法能够有效指导合成设计并实现目标分子的成功制备。
该研究通过创新的合成设计和优化，极大提升了吡啶恶烷类天然产物的合成效率。通过改进的反应步骤和优化的实验条件，实现了目标分子的高效制备。
该研究为复杂天然产物和药物的开发提供了高效的解决方案，展示了数据科学与复杂分子合成结合的力量。该研究对于推动新药研发和相关领域的发展具有重要意义。
通过虚拟文库选择全合成二十五种吡啶恶烷
复杂分子的合成从初始设计阶段开始，其中根据类似反应的类比，通过策略和可行性对可能的路线进行分类。然而，随着分子复杂性的增加，可预测性会降低；即使是经验丰富的化学家也不可避免地会通过反复试验来识别目标分子途中的可行中间体。在合成吡咯烷倍半萜时遇到了这样的问题，其中模式识别方法预期成功，但结构的微小变化导致失败。
为了解决这个问题，同时避免繁琐的猜测和检查实验，Scripps研究所Ryan A. Shenvi研究员建立了一个难以捉摸的后期中间类似物的虚拟库，这些类似物根据反应性进行分类并改变了合成途径。这种方法的效率导致了二十五种天然存在的吡啶恶烷的简洁路线。昂贵的 DFT 过渡态计算被更快的反应物参数化所取代，以提高可扩展性，在这种情况下，还可以通知机制。该方法作为人工或计算机辅助合成规划（CASP）的附加搜索，适用于高复杂性目标和/或在文献或反应数据库中很少代表性的步骤。相关成果以“Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection”为题发表在《Nature》上，第一作者为中国学者李春雨。
作者研究了吡啶恶烷类化合物的合成优化，着重解决其复杂性、毒性和不稳定性问题。这类化合物广泛存在于植物中，可用作选择性拮抗无脊椎动物GABA受体的有效剂，但在医学上应用受限。通过研究，作者发现吡啶恶烷的水解主要发生在C11位点，而非传统认为的C15位点，并基于此提出了更加稳定的分子设计。之前的合成路线因关键步骤失败而受阻，特别是C-H氧化步骤易引发β-断裂。为解决这一问题，作者开发了一种结合计算预测和实验验证的新方法。通过密度泛函理论（DFT）分析，我们筛选了中间体的虚拟库，并成功设计出多种有效合成路径（图1）。这种策略允许快速分类反应性和优化多步骤合成流程，大幅减少实验步骤和资源消耗，为复杂天然产物和药物的开发提供了高效的解决方案。实验验证表明，这种方法能够有效指导合成设计并实现目标分子的成功制备。
图 1. 观察和研究设计
这项研究通过创新的合成设计和优化，极大提升了吡啶恶烷类天然产物的合成效率。起始于简单的α-乙烯基化反应（图1a），结合立体选择性羟醛反应和氧化步骤，形成关键中间体6和7。通过改进的锇催化二羟基化反应和转移加氢甲酰化（图1b），显著提高了反应的选择性和效率。为了解决反应路径中的关键问题，研究利用计算建模（图2b）预测了1,5-HAT与β-断裂的竞争性，指导了中间体选择和实验条件优化，确保生成具有高反应偏好的目标产物。
实验验证了计算预测，例如，通过1,5-HAT反应成功生成双环氧化物10，展现了天然产物(+)-tutin骨架的独特应变特性（图2a）。随后，通过控制条件，合成出多个关键中间体，例如环氧C11-甲磺酸酯11和碘环氧化物12，这些化合物经过一系列后续反应，最终实现了(+)-tutin和(+)-corianin的高效合成。整个合成流程从传统的30多步精简至12-20步，总产率提高至8.4%-20.3%（图3）。
图 2. 综合条目和虚拟库
研究通过高计算成本的预测模型，分析了1,5-HAT与β-断裂选择性的相关参数，最终找到了一种更简化且高效的模型（图4a）。该模型基于原子间距离和自然键轨道（NBO）电荷的关键参数，如O•C距离和O2、O3上的电荷分布，通过多元回归分析（R² = 0.86）准确预测了选择性。例如，预测显示O-Ac环氧化物28和O-Troc环氧化物29分别以2:1和6:1的比例偏好1,5-HAT，与实验结果高度一致（图4b）。进一步分析发现，B环对A环二面角ψ和φ的影响决定了1,5-HAT和β-断裂的选择性（图4c）。较小的φ值使O3靠近C15，从而加速1,5-HAT，而ψ和φ的组合影响NBO电荷，控制两种反应的速率。通过优化ψ和φ角度，研究确定了1,5-HAT的“最佳点”，并成功将这些原则应用于如10等双环氧化物的设计，而对比不成功的化合物A，其B环构象促进了β-断裂（图4）。这一发现为先验设计和快速预测提供了新的可能性，无需进行复杂计算即可预测化合物的反应行为。CASP技术展示了加速复杂分子合成的潜力，通过精简数据库和精确的DFT基准测试，仅需少量实验数据点即可进行高效预测。基于反应物的快速分析和多元回归模型，这种方法能够扩展到更大的虚拟库，为合成策略提供更多可能性。与传统方法不同，这种技术特别适合多步合成活动，可以探索与关键中间体直接相关的反应性（图5）。近年来，数据科学与复杂分子合成的结合推动了基于统计模型的反应预测，并通过定制的DFT模型和统计分析探索关键中间体的特殊反应性。这种方法在设计阶段加大投入，通过提前锁定关键中间体（subTGT）来节省整体时间，同时有效解决合成过程中“多对一”的瓶颈问题。尽管过去反应结果的预测被认为不够成熟，但随着计算能力和软件的发展，如今已成为可实现的目标。利用该技术，研究成功合成了25种吡啶恶烷（图5），这些化合物展示了作为离子通道抑制剂的潜力，尤其是在扰乱GABA能信号传导方面具有显著应用价值。这些高效合成方法为全面探索吡咯烷化学空间奠定了基础，并为开发新型药物提供了重要支持
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