【文献速递】D-KRd联合双重移植治疗高危NDMM

高危细胞遗传学异常与新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的不良预后相关。尽管已纳入蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38单克隆抗体，但对于高危骨髓瘤患者的生存改善尚不确定。到目前为止，三联疗法（硼替佐米、来那度胺和地塞米松，简称VRd）或四联疗法（达雷妥尤单抗、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松，简称D-VTd）诱导联合移植，随后进行来那度胺维持治疗，已成为适合移植的NDMM患者（TE-NDMM）的标准治疗。

近年来，卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）三联疗法加移植显示出对TE-NDMM患者具有高效且安全性良好的效果。将达雷妥尤单抗加入VTd、VRd或KRd疗法，还使TE-NDMM患者获得深度缓解率和极低微小残留病（MRD）率。近年来，双重移植也比单次移植改善了TE-NDMM患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。这一背景促使法国骨髓瘤工作组（IFM）设计了2018-04期研究，评估了在高危TE-NDMM中，D-KRd诱导和巩固治疗加双重移植的可行性和疗效。相关研究结果发表在 Blood 杂志上，现介绍如下。

本多中心、单臂、开放标签、2期研究在法国骨髓瘤工作组（IFM）的11个中心进行，时间为2019年7月至2021年3月。符合以下条件的患者纳入研究：年龄≤65岁，未经治疗的症状性NDMM，血清中可测量的单克隆蛋白（≥0.5 g/dL）或尿中单克隆蛋白（>0.2 g/24小时）。主要纳入标准包括：适合移植（TE）、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2级、肾功能正常，以及存在至少一种HR细胞遗传学异常，包括del(17p)、t(4;14)或t(14;16)，由荧光原位杂交分析确定，阳性阈值为30%。主要排除标准包括：人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒阳性，其他恶性肿瘤史（除基底细胞癌和宫颈原位癌外），以及周围神经病变≥2级。

诱导治疗包括6个28天周期的静脉注射达雷妥尤单抗（第1和2周期在第1、8、15和22天，第3-6周期在第1和15天）、静脉注射卡非佐米（第1-2、8-9和15-16天，剂量为20/36 mg/m²）、口服来那度胺（第1-21天剂量为25 mg）、口服地塞米松（第1-2、8-9、15-16和22-23天剂量为20 mg）。计划在第6个周期后进行干细胞采集，采用高剂量环磷酰胺（3 g/m²）加粒细胞-集落刺激因子（G-CSF，5 μg/kg）。在造血恢复后一个月，未进展的患者继续进行巩固治疗，包括4个28天周期的D-KRd治疗，包括静脉注射达雷妥尤单抗（第1和15天剂量为16 mg/kg）、静脉注射卡非佐米（第1、8和15天剂量为56 mg/m²）、口服来那度胺（第7周期剂量为15 mg，第8-10周期剂量为25 mg的第1-21天）和口服地塞米松（第1、8、15和22天剂量为40 mg）。患者随后接受第二次移植，并接受2年的来那度胺（每28天10 mg的第1-21天）和达雷妥尤单抗（每8周16 mg/kg）维持治疗。

主要目标是评估可行性，主要终点为完成第二次移植的患者比例。次要终点包括每个阶段的缓解率（总缓解、部分缓解、非常好的部分缓解、完全缓解和严格完全缓解）和MRD、干细胞采集质量、PFS、OS和安全性。

从2019年7月至2021年3月，法国的11个中心纳入了50例符合条件的有症状TE-NDMM患者。患者的人口统计学和基线疾病特征总结如表1所示。入组时的中位年龄为57岁。根据修订的国际分级系统（ISS-R），38例患者（76%）属于II期，12例患者（24%）属于III期。43例患者进行了PET-CT，其中4例患者（9.3%）存在髓外病变（EMD）。3例患者（6%）符合原发性浆细胞白血病（PCL）的诊断标准。根据纳入标准，所有患者均具有高危细胞遗传学特征。在20例患者（40%）、26例患者（52%）和10例患者（20%）中分别检测到del(17p)、t(4;14)和t(14;16)。此外，在25例患者（50%）和6例患者（12%）中分别检测到1q增益和del(1p32)。30例患者（60%）至少存在2种高危异常。总体而言，有46例患者（92%）完成了诱导治疗（2例患者因疾病进展，2例患者因不良事件[AE]而退出），42例患者（84%）接受了ASCT 1次（4例患者由于干细胞采集失败）。40例患者（80%）完成了巩固治疗（1例患者撤回同意，1例患者由于不良事件而退出），36例患者（72%）完成了第二次移植（4例患者由于干细胞采集失败）。至少70%的患者完成了第二次移植，因此该研究达到了主要终点。总体而言，14例患者在维持治疗前退出，原因包括干细胞采集不足（n=8）、疾病进展（n=5）或不良事件（n=1）。36例患者进入了维持治疗阶段。目前仍在进行维持治疗的有24例患者，6例患者已经完成了维持治疗。流程图总结如图1所示。

表1 纳入研究患者的基线信息

图1 研究流程

缓解率总结如图2A所示。按照方案人群，在诱导治疗结束时总体缓解率为95%（n=46），包括60%（n=29）非常好的部分缓解和31%（n=15）完全缓解/严格完全缓解。在巩固治疗前，完全缓解/严格完全缓解率为48%（n=42），在早期巩固治疗结束时为70%（n=41），在维持治疗前为81%（n=36）。MRD分析（NGS，10 ^-5 和10 ^-6 阈值）在诱导治疗后（n=39 [of 48]），第一次移植后（n=37 [of 42]），巩固治疗后（n=32 [of 41]），和第二次移植后（n=33 [of 36]；图2B）进行。按照方案，诱导治疗后MRD阴性率为10 ^-5 为53%，10 ^-6 为43%。在维持治疗前，诱导治疗后MRD阴性率为10 ^-5 为97%，10 ^-6 为94%。在意图治疗人群（n=50）中，维持治疗前MRD阴性率为10 ^-5 为64%，10 ^-6 为62%。

图2 缓解率和微小残留病

在生存预后方面，截至2023年7月，中位随访时间为33个月。共有9例患者疾病进展，其中2例患者因干细胞采集失败（n=1）或不良事件（n=1）退出研究。2例患者在诱导阶段期间疾病进展，5例患者在维持治疗期间疾病进展。在这5例患者中，4例在维持治疗前达到了MRD阴性（10 ^-6 ）。共有7例患者死亡，其中5例患者因骨髓瘤进展，2例患者因不良事件。PFS和OS尚未达到。30个月的PFS为80%，30个月的OS为91%（图3）。在3例原发性PCL患者中，1例在诱导期间早期疾病进展。其他2例患者目前仍在维持治疗阶段且无进展。

图3 PFS和OS

在安全性方面，2例患者因D-KRd相关不良事件死亡：1例为脓毒性休克（在诱导期间），另1例为JC病毒相关的进行性多发性白质脑病（在维持治疗期间）。总体而言，有4例患者（8%）因治疗相关毒性永久性停止治疗：其中2例患者在诱导期间（肿瘤溶解综合征和COVID-19感染）、1例在巩固期间（COVID-19感染）、1例在维持治疗期间（JC病毒感染）。卡非佐米、来那度胺或地塞米松的剂量减少分别有23例（46%）、37例（74%）和17例患者（34%）。在诱导期间，最常见的血液学治疗相关不良事件是中性粒细胞减少，发生在18例患者（36%），主要为3或4级（n=16）。对于非血液学毒性，最常见的不良事件包括感染（n=21 [42%]）、胃肠症状（n=24 [48%]）、疲劳（n=13 [26%]）和精神问题（n=10 [20%]），大多数为1或2级。在巩固期间，最常见的血液学治疗相关不良事件是中性粒细胞减少，发生在9例患者（21%），主要为3或4级（n=6）。对于非血液学毒性，最常见的不良事件包括感染（n=15 [35%]）、胃肠症状（n=15 [35%]）、疲劳（n=8 [19%]）和精神问题（n=10 [20%]），大多数为1或2级。21例患者（42%）出现COVID-19感染，大多数为1到2级，仅有3例患者为3级COVID-19感染。总体而言，感觉性周围神经病变报告了7例患者（14%）和3例患者（7%），分别在诱导和巩固期间，全部为1或2级。5例患者（10%）在诱导期间发生深静脉血栓。1例患者（2%）发生可逆的2级卡非佐米相关心功能不全。

表2 不良事件汇总

参考文献：

Daratumumab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with tandem transplant for high-risk newly diagnosed myeloma. Blood. 2024 May 16;143(20):2029-2036. doi: 10.1182/blood.2023023597.