作者：Shashikant Barhate and Maria Husain（印度）
前文
《依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证》
（点击阅读全文），承蒙
谢老师点评
，现奉上第二篇印度人的文章。不得不说，印度人的确走在了我们前面。欧美观点的超前思路，太高大上，实在难望项背。相比之下，印度人的做法较易理解，可以立刻模仿接受。其做法值得学习，思路值得借鉴。本文为溶出方法开发的QbD，如有不当之处，请多多指教。
本文基于亲水基质，采用多种型号羟丙甲纤维素（HPMC K4M、K15M和K100M）开发了盐酸文拉法辛（Ven HCl）控释片。
目的是使自制样品的溶出曲线与参比制剂（Effexor XR Capsules）相似（f2>50）。根据FDA使用QbD方法的调释制剂（MR）指南，进行优化处方的溶出曲线研究。
数据显示，最终处方的溶出曲线在不同转速下的多种溶出介质中与 Effexor XR 统计学相似，USP 装置 1 和 2 之间的结果相似。 进行了酒精诱导剂量倾泻研究，结果相当。 这表明该片剂等同于 Effexor XR（微丸包衣）。
关键词
：Effexor XR；亲水基质片剂；溶出；相似因子
文拉法辛
（商品名：Effexor、 Effexor XR、Lanvexin和Trevilor）
，5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（SNRI）类
（1-3）
的抗抑郁药。主要用于治疗抑郁症，一般焦虑症，社交恐惧症，惊恐障碍和血管舒缩症状
（4）
。常规制剂相比，文拉法辛控释制剂能够在更长的时间内产生更低的峰值血浆浓度，研究表明，延缓释放制剂的副作用——恶心，并导致停药，发生概率较低
（5）
。
文拉法辛控释制剂的给药系统是微丸上药，并用乙基纤维素包衣的胶囊剂
（4）
。很多专利
（6-8）
还公开了由乙基纤维素或乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素（HPMC）的组合涂覆的 Ven HCl 微丸组成的文拉法辛延释制剂（一日一次）。因为有多个包衣阶段，时间长，每个阶段
（9）
完成后都要检测微丸。车间生产这种多单元颗粒系统（MUPS）是非常昂贵和耗时的。
本文采用 3
3
全因子设计，以具有类似于 Effexor XR 胶囊的溶出曲线为目标，开发了简单的基于亲水基质的片剂。
按照 FDA 针对调释（MR）片剂
（10）
的 QbD 的指导方针，将含有 75mg 文拉法辛的最优片剂处方进行预测性溶出度测试，并与市售的 Effexor XR 胶囊（含有75mg的文拉法新）进行比较。使用相似性因子来统计比较 Effexor XR 和自制片的溶出曲线。
盐酸文拉法辛（Ven HCl）购自 EMCO industries (印度)。Effexor XR（75mg 文拉法辛缓释胶囊）从市场采购。亲水基盐酸文拉法辛控释片自制。磷酸二氢钾，乙酸铵，冰醋酸，乙醇，氢氧化钠（SD Fine Chemicals，印度），盐酸（默克印度），去离子水。
采用
3
3
全因子设计，使用不同黏度级别的 HPMC（K4M、K15M和K100M）及其组合物设计 27 个处方，制备盐酸文拉法辛控释片（含75mg文拉法辛）。Design Expert 9.0.3.1软件（Stat-Ease，Minneapolis，MN，USA）用于绘制响应面和等高线图，确定设计空间。
设计空间如表 1 所示。然后在设计空间内配制优化的处方。表 2 显示优化处方的组成。
生产片剂时，称取 Ven HCl，HPMC K4M，K15M，K100M 和 Avicel PH102（MCC），过 30 目筛，混合 5 分钟。加入 Aerosil（气相二氧化硅）和硬脂酸镁（过60目筛），混合 3 分钟。 压片，12.5mm的凹形圆形片，片重 500mg，硬度 5-7kg/cm
2
。
表1 HPMC优化范围
|
HPMC级别
|
低浓度（%）
|
高浓度（%）
|
|
K4M
|
13
|
15.5
|
|
K15M
|
12.2
|
13.8
|
|
K100M
|
12.2
|
15.4
|
表2 优化的盐酸文拉法辛控释片（含75mg文拉法辛）处方
|
序号
|
名称
|
组成（%）
|
|
1
|
盐酸文拉法辛
|
16.98
|
|
2
|
Avicel PH102
|
40.57
|
|
3
|
K4M
|
14.25
|
|
4
|
K15M
|
13
|
|
5
|
K100M
|
13.8
|
|
6
|
硬脂酸镁
|
1
|
|
7
|
Aerosil
|
5
|
|
总重
|
500mg
|
根据 FDA 针对 MR 片的 QbD 指南，优化该片剂和 Effexor XR 的溶出度测试
（10）
。溶出曲线的对比按照表3进行。
表3 溶出曲线的对比参数
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序号
|
模拟体内的体外条件
|
溶出介质
|
溶出条件
|
|
1
|
胃肠道pH
|
0.1N盐酸溶液
|
900mL，篮法，50rpm
|
|
pH4.5醋酸盐缓冲液
|
|
pH6.8磷酸盐缓冲液
|
|
水
|
|
2
|
禁食状态
|
0.1N盐酸溶液
|
500mL，篮法，50rpm
|
|
3
|
胃蠕动
|
0.1N盐酸溶液
|
900mL，篮法，25、75和100rpm
|
|
4
|
——
|
0.1N盐酸溶液
|
900mL，篮法/浆法对比
|
|
5
|
乙醇摄入
|
0.1N盐酸溶液，5%、10%、20%和40%乙醇
|
900mL，篮法，50rpm
|
在不同溶出介质（0.1N 盐酸、pH 4.5 醋酸盐缓冲液、pH 6.8 磷酸盐缓冲液、水和不同浓度乙醇的 0.1N 盐酸溶液）中验证紫外分光光度法。通过专属性、线性、精密度、滤纸干扰、安慰剂干扰和溶液稳定性
（11,12）
的验证，以证明分析方法的重现性和可靠性。
计算公式：
Rt 为 t 时间参比样品平均溶出量；
Tt 为 t 时间受试样品平均溶出量；
n 为取样时间点的个数（13-15）。
相似因子（f2）是在所有时间点上的样品Tt和参比Rt之间差的平方的对数转换。
采用 0.1N 盐酸溶液检测自制样品和 Effexor XR，对比不同乙醇浓度的溶出曲线。结果用 GraphPad Prism software Version 6.05 (San Diego, CA, USA) 进行 T 检验。p<0.05时认为有统计学差异。
