张凤如：蒽环类药物临床应用中不可忽视的点——药物心脏毒性

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等。广泛应用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺。但可引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等不良反应，而心脏毒性是此类药物最严重的毒副作用。在蒽环类药物治疗数年后，超过50％的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化。而且，蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。

蒽环类药物心脏毒性作用分为急性、慢性以及迟发性。急性心脏毒性：给药后几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰。慢性心脏毒性：在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。迟发性心脏毒性：在化疗后数年发生，可表现为心衰、心肌病及心律失常等。

蒽环类药物致心脏毒性的机理主要是铁介导的活性氧簇（ROS）的产生及促进心肌的氧化应激。蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。

目前，尚不清楚为何心脏较其他脏器或组织，更容易遭受蒽环类药物导致的氧化应激损伤。一般认为，相对于其他细胞，蒽环类药物具有亲心肌特性，更易在心肌细胞停留，而心脏组织缺少过氧化氢酶，抗氧化活性较弱。另外，心肌细胞富含线粒体，也是产生ROS的根源；蒽环类药物对于心磷脂的亲和力较高，可进入线粒体，结合心磷脂从而抑制呼吸链，造成心脏损伤。

蒽环类药物心脏毒性在临床表现上，部分患者可没有症状，也可表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性心律失常或心衰。

对于蒽环类药物，没有绝对的“安全剂量”，可能是因为存在个体差异，即患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性，导致其对蒽环类药物的易感性不同。积极有效地监测患者心功能的变化，可有助于指导临床用药、优化治疗方案（化疗／靶向药物、剂量强度和密度等），在不影响抗肿瘤疗效的同时，可使心脏毒性的发生率和程度降到最低。目前，监测心脏毒性的方法很多，包括心电图、超声心动图、心内膜心肌活检以及生物标志物等。

右丙亚胺（DZR）是唯一可有效预防蒽环类药物心脏毒性的药物，在第一次使用蒽环类药物前使用，可有效预防蒽环类药物亚临床心脏毒性的发生。但是，右丙亚胺仅是预防蒽环类药物心脏毒性，而非用于治疗蒽环类药物导致的心衰、心肌病等。一旦发生心功能受损，指南推荐使用ACEI/ARB及β受体阻滞剂。其他包括辅酶Q10、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（VC和VE等）以及其他铁螯合剂（去铁敏和EDTA）等，或许也具有一定的心脏保护效果。

蒽环类药物是临床上最常用的、有效的抗肿瘤化疗药物，但是可导致严重的心脏毒性，明显地限制其在临床上的应用。蒽环类药物的心脏毒性，往往呈进展性和不可逆性，除了患者和药物本身因素，也与临床上重视不够有关。在使用时，要密切监测、动态观察心功能变化，需要肿瘤专科医师与心脏专科医师的密切合作。希望心内科医师重视抗肿瘤药物对心脏的毒性，并积极采取应对措施，最大限度降低这类药物对心脏的影响，提高患者的生活质量，降低患者死亡率。