2024年12月17日，Nature Cancer上发表文章
Beyond the hype of AI in cancer R&D。以下是全文。
人工智能有望更快、更廉价、更精准地助力药物制造。尽管由人工智能驱动的生物技术公司吸引
了大笔资金，还登上了耀眼的头条新闻，但它们尚未将产品成功推向市场终点 。
到目前为止，人工智能的最大影响体现在何处呢？
由人工智能驱动的生物技术公司宣称要“重新思考药物发现”以及“实现研发产业化”，这成功吸引了数十亿美元的资金投入。2024年4月，
ARCH孵化的Xaira公司筹集了破纪录的10亿美元，用于部署其人工智能辅助药物设计工具套件
。总体而言，
以人工智能为核心的生物技术公司在2024年所筹集的风险资金，有望超过2021年以来的任何一年
。随着所有运用复杂计算的公司都在寻求搭乘人工智能的发展顺风车，各公司的宣传内容也在不断更新。
这种兴奋是有充分理由的。从靶点发现、假设生成和药物设计，到生物标记物识别、试验设计以及患者招募，人工智能有潜力加速并改善生物医学的几乎每一个环节。鉴于有大量“组学”技术、成像及其他患者数据可用于机器训练，癌症研发领域自然非常适合大规模应用人工智能。
然而，人工智能并非仅仅是几十年来以各种形式应用于生物技术领域的高能数据处理。如今的算法能够大规模地分析和处理数据，挖掘出以前未知的联系，产生并测试新想法，还能助力确定生物途径和机制。拥有足够的训练数据后，最强大的人工智能引擎能够生成新的分子结构，这些结构可单独或组合使用，以有效治疗疾病。2024年5月发布的谷歌DeepMind蛋白质结构数据库AlphaFold3，涵盖了预测蛋白质如何与核酸等其他分子结合的内容。
图2 AF3能够准确预测生物分子复合物的结构
细胞生物学初创公司Cellanome的联合创始人、液体活检平台GRAIL（今年被Illumina剥离）的前任联合创始人Mostafa Ronaghi总结：“随着定量生物学的兴起，人工智能是这场游戏中的关键调味品。”
然而，
尽管有几种人工智能候选药物正在进行临床试验，但还没有一种人工智能候选药物通过监管机构的审批
。第一代人工智能驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和
Exscientia（2024年8月被竞争对手Recursion兼并）
，均曾遭遇挫折。
Lantern Pharma公司CEO Panna Sharma表示：“人工智能公司有很多‘学习很酷东西’的活动，但很少能看到公司充分利用人工智能并将药物推进到有意义的临床试验阶段。”
Insilico Medicine
和Recursion的非肿瘤生成式人工智能项目，最近公布的II期数据很有希望，但因缺乏足够的统计细节，所以难以表明人工智能明显领先于传统方法。REC-994是一种治疗症状性脑海绵状畸形的药物，其
II期
试验数据显示该药物安全且可耐受，但12个月后的疗效有限，Recursion的股价也随之下跌。即便如此，Recursion首席研发官兼首席商务官、强生前任首席数据科学官Najat Khan表示：“我们并不期望任何技术的首次迭代就是完美的。我们正在寻找具有潜力的早期迹象。”
迄今为止，人工智能对医疗保健最显著的影响体现在诊断成像方面。机器的模式识别能力有助于提高乳腺癌的早期发现率，能够突出显示异常情况，或标记检查结果以便后续跟进。FDA批准的大多数人工智能工具都与成像相关，尽管在广泛应用和临床转化方面存在挑战，但人工智能驱动的诊断工作仍在持续拓展。例如，数字病理学公司Owkin最近与默克（Merck MSD）合作开展了一项试点计划，试图借助分析肿瘤组织的机器学习（ML）算法，提高结直肠癌诊断的准确性。
在幕后，人工智能工具正在变革研发工作。但是，自第一家人工智能公司诞生以来的十多年间，大部分工作集中在早期发现阶段，而这一阶段较难吸引大众关注、获取头条新闻。
Sharma说到：“这项技术能够缩短从早期发现到确定明确候选药物的时间。与传统方法相比，Lantern的癌症项目从最初的人工智能洞察到首次人体临床试验的时间缩短了约一半，成本降低了80%。成本约为100万到250万美元，耗时仅两到三年，而不是通常的四到七年。”Recursion和Insilico Medicine的情况也与之类似。
Insilico Medicine创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov表示：“对于一个中等新颖的靶点，从构思到临床前候选研究平均需要13个月，而开展人体临床试验则需要20-24个月。”
这种速度得益于人工智能能够生成数十种可行的候选药物，并大规模地进行多次实验和模拟。以癌症为重点的Turbine首席执行官Szabolcs Nagy说：“你可以测试更多的想法。先导优化--使化合物更接近药物的状态，是研发中的一大难题，而人工智能可以帮助解决这一问题。”
Turbine的细胞模拟平台利用机器学习建立人体细胞组织的计算机模型
，使开发人员能够在进行湿实验室实验之前，观察特定治疗方法的效果。
机器虽然还无法取代实验室测试，但它们能让研究人员更快地开展正确的实验，从理论上讲，这有助于提高日后的成功率。
Sharma说：
“人工智能可用于快速发现被忽视的新适应症，或识别尚未完全明确的新癌症亚型（含生物标志物）。”
同样，Recursion的精准肿瘤学管线，由武田一项已停产的NSCLC资产打头阵：一种MEK1和MEK2的异位小分子抑制剂，目前正快速应用于晚期AXIN1或APC突变癌症。为了更好地了解该分子的作用机制，Recursion利用机器学习算法将其与各种疾病和细胞模型进行交叉对比，从而确定了该药物的最佳作用位点。针对AXIN1或APC基因突变的晚期或转移性癌症患者的II期试验正在进行中，预计将于2025年获得初步数据。
Recursion产品管线
确定抗癌药物的有效组合，是另一个容易取得成果的领域
。
Sharma说：“
人工智能使我们能够“浏览所有试验数据，找出应该联合使用的药物”。当前的联合用药试验既艰巨又耗时，有时sponsor之间的利益分歧也会阻碍试验的进行。人工智能能够更快地提供更可靠的证据基础。Turbine利用其细胞模拟平台，为Debiopharm的I期WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，帮助确定并验证了治疗搭档cabozantinib（Exelixis的酪氨酸激酶抑制剂）。”
人工智能能够为特定治疗效果量身定制新结构，这一点令一些支持者最为兴奋。在
Zhavoronkov
看来，这种“生成”能力将“真正的”人工智能与机器学习区分开来，机器学习中计算机只是学会遵循特定指令，无法超越指令的范畴。“真正的人工智能是深度学习--这意味着能够进行推理和处理多模态数据，创造出原本不存在的东西，而且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个备受瞩目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有经过专门针对围棋的明确训练的情况下，就学会了下围棋，并且足以打败人类专家
。”
如今，人工智能生成的生物分子与现有的生物分子较为相似，都是经过调整，以提高选择性或降低脱靶毒性。考虑到算法训练数据的特性，这种情况并不意外。Insilico Medicine用于治疗BRCA突变型癌症的USP1抑制剂，源自该公司的小分子生成人工智能平台Chemistry42。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并非新靶点。但这种抑制剂具有新颖的结构，而且其临床前研究内容，包括抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，足以吸引许可合作伙伴Exelixis在2023年预付8000万美元，目前该药物正在进行I期测试。Tango Therapeutics的一个类似候选药物，因肝毒性于2024年5月被放弃。罗氏也在寻找一种有效的USP1抑制剂，以补充另一种合成致死靶点PARP的抑制剂。
Insilico Medicine三项处于临床阶段的癌症资产中的另一项，是利用该生物技术公司的靶点识别平台PandaOmics设计的QPCTL抑制剂。QPCTL与CD47-SIRPα轴相关，有助于癌症躲避免疫监视。该化合物与上海复星医药合作，于2024年5月在中国进入1期剂量递增试验，用于治疗CD47-SIRPα高度参与的淋巴瘤和晚期实体瘤。
Recursion唯一处于临床阶段的新癌症候选药物，是Exscientia精确设计的CDK7抑制剂，目前正处于1/2期试验阶段，用于治疗对标准疗法无反应的实体瘤患者。CDK7是调控癌基因转录和细胞周期进展的关键因素，是另一个研究较为深入的靶点。目前正在进行的1b/2期试验，包括Carrick Therapeutics的samuraciclib，这是一种CD47抑制剂，目前正与一种口服PROTAC雌激素受体降解剂联合治疗ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者，这些患者之前曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。其中一些竞争药物在争取足够广泛的治疗窗口期方面一直面临困难。Recursion/Exscientia设计的小分子药物具有严格控制的结合范围和持续时间，这有望使其在同类产品中脱颖而出。
对于一流的癌症资产，
Khan
指出Recursion的RBM39强效选择性降解剂，RBM39是肿瘤相关基因表达的调控因子，在许多癌症中均有富集。该公司计划在2024年申请研究性新药批准，并于次年开始在生物标志物筛选出的实体瘤或淋巴瘤患者中进行试验。
先导候选药物必须在人体中证明其有效性。临床试验耗费了大部分研发成本和时间，因此即使是微小的疗效提升，也会产生巨大的影响。“
临床开发中最大的挑战之一，就是我们没有针对合适的患者
。”
Khan
说
。
利用来自Tempus等专业数据采集器的临床和多组学数据，Recursion部署了因果人工智能模型，以识别最佳受试者。改进患者选择意味着可以缩小试验规模，理论上也能提高成功率。
人工智能--这里指的是标准的数据运算迭代，而非更具创新性的生成版本，还可用于定位符合条件的患者，并确定最佳试验地点，以最大程度加快招募进程。Khan表示，大型制药公司多年来一直在试验运营中部署人工智能（诺华于2018年推出了试验监测中心），这提高了招募率和多样性。
人工智能的支持者承认，人工智能的强大威力尚未得到充分展现。它加快了研发的某些环节，但还未能比药物化学家和生物学家更快地提供更优质的药物。
迄今为止，人工智能对药物研发的影响是渐进式的，而非革命性的
。
这在一定程度上是因为人工智能的价值，来源于与其他技术的融合，以及人类的专业知识和精心策划。将人工智能工具融入传统研发流程并非易事。大型制药公司面临着内部阻力，员工担心会因此失去工作。规模较小的人工智能公司则缺乏资金来升级和重建整个流程，它们必须努力证明自己的解决方案切实可行。
随着人工智能的广泛应用，不同的商业模式也在不断涌现（见box 1）。
