爱科诺：聚焦细胞死亡-炎症通路 | DJS

研发客 · 公众号 · · 2021-04-20 15:00

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撰文|殷丹妮

细胞死亡是Science发布的125个前沿科学问题之一，该领域的开发焦点大多在细胞凋亡（apoptosis）。而同属于细胞死亡领域的细胞坏死，包括细胞程序性坏死（necroptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和铁死亡（ferroptosis）通路，由于靶点新颖，尚未引起业内广泛关注。

爱科诺是为数不多较早投入到“细胞死亡-炎症”回路、以及细胞坏死机制研究的公司，细胞程序性坏死通路是其主攻研究方向之一。

人体组织损伤（细胞死亡）和炎症反应是自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病和传染性疾病等重大疾病发生的共性机制。过度的炎症反应导致细胞死亡，细胞死亡尤其是细胞坏死进一步促发炎症反应，形成“细胞死亡-炎症”回路，促进疾病进展，因此亟需新策略调控“细胞死亡-炎症”回路，为治疗多种疾病提供新手段。

“这是一个全新且令人激动的领域，‘细胞死亡-炎症’回路的调控为治疗多种重大疾病提供了全新的角度。我们目前最需要做的，是将已有的研究结果转化到临床阶段，在疾病治疗中得到验证，并最终推进上市。”爱科诺创始人张小虎博士说。

RIPK通路的开发潜力

RIPK1和RIPK3 是细胞程序性坏死的关键调控蛋白，可以通过活化下游MLKL蛋白介导细胞坏死进而促进炎症反应，也可以直接调控炎症信号通路。RIPK1和RIPK3的调控通路来源于爱科诺联合创始人何苏丹博士的研究发现。

何苏丹博士

何苏丹博士目前是苏州系统医学研究所研究员，长期致力于细胞死亡机制与相关疾病的发病机理研究，在发现细胞坏死关键调控蛋白和信号通路方面做出重要工作。

张小虎博士拥有二十余年丰富的工业界背景，曾经在Strategen (an Agilent company)、Neurocrine Bioscience和保诺科技工作。2012年张博士加盟苏州大学药学院，任特聘教授、博士生导师至今。

张小虎博士在2014年就对何苏丹博士研究的细胞坏死通路产生了浓厚的兴趣。经过多年的沉淀，爱科诺在2017年底创立于苏州，2018年开始运营。

可以说，爱科诺的创立背景是工业界和学术界的联合成果。

“细胞坏死后释放出内容物，引起一系列炎症反应。过度的炎症反应又会导致进一步的细胞坏死，引发炎症、自身免疫等各类疾病。干预‘细胞死亡-炎症’回路对多种重大疾病有潜在的治疗效果，市场前景广阔。”张小虎博士希望将源头创新研究进一步推进，并最终成药上市。

张小虎博士

RIPK1的开发潜力也吸引了礼来、赛诺菲等知名药企斥资投入研发。今年2月，礼来与Rigel公司签订协议共同开发RIPK1抑制剂R552，首付款超1亿美元，总交易额度达到9.6亿美元；而早在2018年，赛诺菲就已入局，引进了Denali公司DNL747和DNL758两个药物的开发权益。

目前，全球还没有RIPK药物能够进入临床Ⅲ期。

张小虎博士认为，任何first in class产品的研发都充满挑战，关键是找到合适的化合物进行转化，在安全性基础上对疾病进行有效干预。

目前，爱科诺已经合成了几百个候选化合物分子。其中，很多候选药物分子在公司的体外筛选平台和临床前动物模型中，展示出可观的数据。

“为多种疾病的治疗提供新思路”

通过干预“细胞死亡-炎症”回路，可以为多种疾病的治疗提供全新手段。“所以细胞坏死通路的适应症选择非常的多元化。”张小虎博士说。

爱科诺的适应症涵盖了炎症、纤维化疾病、自身免疫疾病及肿瘤。首先选择的是特发性肺纤维化（IPF）和移植物抗宿主病（GVHD）这两个适应症。

“选择IPF有市场竞争压力的考虑，并且IPF疾病还存在很大的市场未满足需求，吡非尼酮和尼达尼布只能延缓特发性肺纤维化的疾病进展，而不能起到缓解疾病（disease modifying）的效果。”张小虎博士坦承选择IPF的原因。

“另一方面，是我们已经有成熟的内部研究数据能够支持IPF和GVHD研发。”而更详细的数据，张小虎博士没有透露。

此外，爱科诺还在炎症领域广泛布局，涉及通路包括TNF、IL/TLR、IFN和NOD。

在肿瘤领域，很难避开PD-1/L1免疫检查点抑制剂的强大攻势。因此，爱科诺除了开发单药治疗肿瘤，还在探索新作用机制小分子与PD-1/L1抗体联合用药的可能性。

“细胞坏死可以引起损伤相关分子模式（DAMP）的释放，会激发强烈的免疫反应，比如促进趋化因子分泌引导杀伤性T细胞浸润肿瘤，改善肿瘤免疫抑制微环境，将对PD-L1/L1抑制剂发挥抗肿瘤作用起到协同效果。” 张小虎说。

“爱科诺聚焦的是疾病共性机制——细胞死亡与炎症。基于公司对调节性细胞死亡的研发平台，综合考虑重要致病炎症通路，选择了对炎症、免疫和肿瘤有关键调控作用的蛋白为靶点，为多种疾病的治疗提供新思路。”张小虎博士介绍说。

爱科诺管线

目前爱科诺的开发管线有五款药物，其中进展最快的是RIPK1抑制剂AC-003。另外两个项目在PCC阶段，还有两个项目在先导化合物优化阶段。

成果转化是目前重点

目前爱科诺的工作重点是将临床前管线中的化合物迅速推进临床阶段。张小虎博士透露，爱科诺预计将在今年第三季度对AC-003 进行IND申报。这也是公司目前最重要的任务。

“一个全新的靶蛋白能否成药，最终是要拿临床数据说话。” 张小虎博士说，“细胞凋亡也是经过了三十多年的研究，才最终成药上市。对于调节性细胞坏死的研究距今只有十余年，最终是否能够成药还充满很多未知之数。所以我们要尽快拿到临床数据。爱科诺即敢于挑战全新的靶点，同时也在炎症通路上布局相对验证的靶点，平衡风险。”

未来，爱科诺将继续探索“细胞死亡-炎症”回路在多种疾病中的应用。

而这些，都离不开人力和资金的支持。据张小虎博士介绍，爱科诺创立之初就得到一线知名医疗基金晨兴创投（Morningside Ventures）的支持。目前，公司已建立了700平方的实验室和办公场地，有十余名员工。公司计划在2021年将员工规模扩大到30人以上。

“热爱科学的人给您守护健康的承诺”是整个创业团队选择 “爱科诺”作为公司名称的原因。英文则更简单，“guardian of your health，我们希望基于科学发现研发新药，守护患者健康。”张小虎博士说。

总第1295期

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