专栏名称: 医药魔方Pro

聚焦生物医药前沿，洞察研发投资风向！医药魔方Pro重点关注全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法，主要跟踪早期项目投融资事件和临床数据，邀请一线专家对重磅研究成果和行业事件进行解读，提示生物医药的研发投资风向。

CAR-NK细胞疗法新靶点——CALHM2

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-07-01 22:15

正文

6月25日，发表在Nature Biotechnology杂志上的一项研究中，来自耶鲁大学的科学家团队发现了一种能够让NK细胞更有效地对抗癌症的方法。研究人员称，这一发现有望为实体瘤治疗带来突破。

来源：Nature Biotechnology

NK细胞是先天免疫的重要组成部分。与传统的CAR-T细胞疗法相比，CAR-NK细胞疗法可以使用同种异体NK细胞来源，且没有移植物抗宿主病(GVHD)的担忧，此外，也可以在抗原丢失的肿瘤中使用不依赖于CAR的癌症清除机制。

CAR-NK细胞疗法是目前细胞治疗领域的热门研发方向之一，目前全球有超过250个项目在研，进展最快的处于II期临床。最近一项CD19–IL-15 CAR-NK细胞疗法的I/II期临床试验（NCT03056339）显示出强大的ORR，且没有明显的毒性，如细胞因子释放综合征、神经毒性或GVHD，突出了同种异体CAR-NK疗法的有效性和安全性。然而，目前CAR-NK细胞疗法也面临许多障碍，包括细胞增殖、持久性及肿瘤浸润。

来源：Nature Medicine

“目前的局限在于CAR-NK细胞不能有效地进入实体肿瘤，如乳腺癌或结直肠肿瘤。这使得CAR-NK细胞疗法对这些实体瘤没有效果。”共同领导这项研究的耶鲁大学医学院遗传学副教授Sidi Chen说道。

来源：耶鲁大学医学院

细胞检查点是防止细胞过度活跃的基因。它们本质上是细胞的“刹车”。在这项新研究中，科学家们致力于寻找NK细胞的检查点，靶向这些检查点有望提升NK细胞的抗肿瘤疗效。

具体来说，研究人员敲除了NK细胞中的数千个基因，然后将这些突变细胞输注到患有4种不同类型肿瘤(黑色素瘤、乳腺癌、胶质母细胞瘤和胰腺癌)的小鼠体内，以确定哪些突变NK细胞能够浸润并聚集到肿瘤中。

经过一系列的实验和分析，最终研究者们专注于一个特别的检查点—— CALHM2 。然后，他们敲除NK细胞中的 CALHM2 ，并观察细胞在肿瘤环境中的表现。

结果显示，敲除 CALHM2 使NK细胞在杀伤癌症方面更有效，肿瘤浸润能力及产生抗肿瘤细胞因子的能力更强，在多种癌症中都是如此。

在癌症动物模型中，敲除 CALHM2 也使CAR-NK细胞疗法对结直肠癌有效。

敲除CAR-NK92中的 CALHM2 在体外和体内均增强了肿瘤浸润和抗肿瘤效果（来源：Nature Biotechnology）

“当我们用传统的CAR-NK细胞疗法治疗结肠肿瘤时，它没有任何作用。但当我们使用缺乏 CALHM2 的CAR-NK细胞进行治疗时，突然间它就奇迹般地起作用了。这表明 CALHM2 是一个可靶向的检查点。”Sidi Chen教授说道。

研究人员还将 CALHM2 重新引入被敲除的NK 细胞中，这降低了细胞的抗癌活性。此外，引入的基因越多，细胞活性就越被抑制。科学家们认为， 这种相反的方法可能是治疗自身免疫的一种模式 ，可以降低有害的过度活跃细胞的活性。

接下来，Sidi Chen教授及其团队将进一步揭示靶向 CALHM2 能够产生以上效果的原因，并往临床试验迈进。

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41587-024-02282-4

[2] https://news.yale.edu/2024/06/25/boosting-natural-killer-cell-activity-could-improve-cancer-therapy

[3]

CAR-NK细胞疗法新靶点——CALHM2

正文

请到「今天看啥」查看全文