爱必妥·ImClone浮沉30载故事里的诸多细节告诉我们：
为什么小公司能大而快地发展？
为什么在高速发展过程中，小公司会遇到各种突发问题并引发巨变？
导语
《医药经济报》记者有幸在由同写意与华人抗体协会主办的“2017全球视野下中国抗体药产业发展之路”论坛上，闻及三生制药集团研发总裁兼首席科学官朱祯平博士以爱必妥（Erbitux）的发现讲述背后ImClone Systems浮沉三十载的故事，并为之震憾。曾任ImClone Systems抗体技术和免疫学副总裁的他亲身见证了公司整个兴衰。
从抗体成药的“敢为天下先”，一度成为冉冉升起的耀眼明星，到爱必妥历经坎坷终于上市，最后公司被礼来收购，错失成为“第二个基因泰克”的机会，ImClone Systems公司如过山车般跌宕起伏的经历令人扼腕。
在如今中国创新药发展最好的时代，爱必妥和ImClone Systems命途多舛的经历或能为国内新药研发企业带来反思。
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谈及Erbitux的发现，就不得不提起EGFR靶点和抗体的起源。
表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）和 EGF受体 （EGFR）是由Dr. Stanley Cohen发现的。1952年，美国华盛顿大学 Dr. Rita Levi-Montalcini在实验中观察到，小鼠肿瘤细胞接种到鸡胚中能引导神经的生长，并由此发现了神经生长因子（NGF）。后来，Dr. Cohen于1953年加入Dr. Levi-Montalcini的实验室，在从小鼠颌下腺分离提纯神经生长因子时发现一种可促进新生小鼠提早开眼和长牙且对热稳定的多肽类物质。由于该物质可直接促进表皮生长而被命名为表皮生长因子（EGF）。Dr. Levi-Montalcini 和 Dr. Cohen凭借对NGF和EGF的贡献而获得了1986年诺贝尔生理医学奖。
随后，在1980年代早期，Dr. John Mendelsohn和Dr. Gordon H.Sato在加州大学圣地亚哥分校（UCSD）共事期间发现了抗EGFR的抗体——M225。UCSD将这个抗体转让给了由本校研究人员Ivor Royston 和 Howard Birndorf创办的一家生物技术企业Hybritech，开发用于实验室研究和临床免疫诊断试剂。有意思的是，投资Hybritech的风投机构（KPCB）也是后来名噪一时的基因泰克的首位投资者。
Hybritech从Sato、Mendelsohn和UCSD转让获得了M225,计划用同位素标记进行肿瘤诊断和定位，但后来由于Hybritech被礼来（Eli Lilly）收购，当时并没有人看好抗体成为治疗性药物的可能性，所以礼来将M225退还给了UCSD。
随着Dr. Mendelsohn和Dr. Sato相继离开UCSD，M225也逐渐被人遗忘。不过，Mendelsohn却始终有一个心结。1985年Mendelsohn搬到纽约就职于纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）后，便开始四处找人找投资，想把M225转让出去做成诊断试剂甚至是治疗用药。也或许是这份执着，在冥冥之中决定了他与Samuel Waksal相遇的命运。
上世纪80年代初，Samuel Waksal（PhD）和Harlan Waksal（MD）两兄弟共同创办了ImClone Systems Inc。尽管ImClone的名字背后寓意着“免疫、分子克隆、大数据”这些即使放至今日依然时髦的概念，但两兄弟成立公司最初的愿望仅仅是做些肿瘤、感染领域的热门产品，多卖点钱，早点退休。
ImClone成立后尝试过开发诊断试剂、淋病疫苗和艾滋病药物，尽管小有成功但公司一直没有盈利。在熬过1987年的金融危机并于1991年成功上市登陆纳斯达克主板后，公司便开始到处寻找新的产品。
在1992年4月的一次早餐聚会上，John Mendelsohn向Samuel Waksal介绍了C225（当时在NIH的资助下，M225已由最初的鼠源抗体被成功改造为C225人/鼠嵌合抗体），他表示该药可以通过阻断EGF和EGFR相互结合而抑制肿瘤生长，就如同“把口香糖放在锁眼里把锁堵住”。拥有免疫学博士学位，熟知肿瘤生物学原理的Sam即刻意识到C225的潜力和背后可能带来的商业价值，两个人一拍即合。
“尽管当时业界认为抗体可以通过偶联一个细胞毒药或同位素而发挥抗肿瘤作用，但没有人相信抗体本身能够作为细胞生长抑制剂发挥足够的治疗效应，制药行业包括基因泰克公司在内的绝大多数科学家都不相信抗体本身能够成为有效的抗肿瘤药物。”朱祯平说道，“但是，Sam有这个远见，他相信抗体本身就能成为有效的治疗药物。”
1993年，ImClone买下了C225的全部权益。虽然没有任何新药开发经验，Waksal兄弟还是把公司为数不多的所有资金都投入到了Ⅰ期临床试验中，并将头颈部肿瘤作为临床开发的首个适应症。与此同时，ImClone还在新泽西买下了一个电子芯片厂房并把它改造成抗体生产车间，生产用于临床试验的C225。
事实上，ImClone最初之所以选择开发头颈部肿瘤这一领域，是因为EGFR在头颈部肿瘤患者中高表达，不用筛选病人，并且疗效容易判断。另外很重要的一点是，ImClone没有足够的资金支持大适应症的开发，头颈部肿瘤作为一个小众的领域，即使进展稍慢也不会面临过于激烈的竞争，这样可以争取更多时间继续在资本市场融资。
“Sam的另一大远见之处在于，他很早就意识到抗体药物与化疗药联合可能有更好的效果。”据朱祯平介绍，ImClone于1994年从安万特（Aventis）受让了尚未授权的“866”专利，即抗EGFR抗体和化疗药物联合应用治疗肿瘤的专利。
1995至1996年期间，由于IMC-C225（cetuximab，Erbitux）在一些头颈癌患者身上表现出不错的疗效，一批大药企纷至沓来，找到ImClone 希望能够买下这个潜力股。
然而，遗传了犹太人精明头脑的Sam十分清楚，北美是肿瘤药物最主要的市场，这块大蛋糕不能拱手送人，但如果割舍一部分市场权益拿到钱，公司就能更好地活下去。所以他最终仅将欧洲权益转让给了德国默克（Merck KGaA），IMC-C225北美市场的权益则牢牢地掌握在自己手中。
殊不知，这一决定为IMC-C225日后临床开发过程埋下了隐患，但另一方面，也为后续的一系列波折带来了重要的转机。
试验设计不够严谨，FDA拒绝批准Erbitux，上市延迟
ImClone命运的第一个转折点发生在1999年。佛罗里达州肿瘤医生Dr.Mark Rubin收治了一位年仅30岁的名为Shannon Kellum的女性结直肠癌患者，当时Shannon的肿瘤已转移到肝脏，被宣告没有任何有效的治疗手段。
而幸运的是，Dr.Rubin恰好曾在Mendelsohn实验室工作过一段时间，熟悉C225疗效的他凭借这层关系联系到了ImClone，于是Shannon通过“同情用药”接受了治疗，结果疗效出乎意料地好，肿瘤很快缩小到易为手术切除的程度。
看到这个结果，ImClone当下决定调整临床方案，启动了由125名患者参加的结直肠癌临床试验，让这些患者在化疗耐药后，一边继续接受化疗，同时再加上Erbitux。
2000年至2001年，ImClone迎来了最风光的一段时间。自2000年3月公布Erbitux 早期临床数据后，ImClone俨然成为美国癌症研究协会（AACR）年会、美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上耀眼升起的新星。2001年2月，FDA也授予了Erbitux快速通道资格。
在2001年5月召开的ASCO会议上，ImClone披露的后期临床数据显示，Erbitux在肿瘤耐药三线患者中和化疗药物合用产生了22.5%的反应率，这样的数据前所未有，所有美国医生都为之振奋欢呼。
如此耀眼的成绩自然也吸引了大药企的关注。2001年9月，施贵宝（Bristol-Myers Squibb）斥资10亿美元以70美元每股的价格购买了ImClone公司19.9%的股份，又另外签署了10亿美元作为购买Erbitux在北美与日本市场的相关权益的里程碑款，这一交易直接助推ImClone市值升至50亿美元。
