【中药化学】昆明植物所在发现抗阿尔茨海默病的先导化合物上取得新进展

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阿尔茨海默病（ Alzheimer’s disease ， AD ）， 又 称 早老性 痴呆 症 ，是发生在老年期的一种最常见的神经退行性 疾病 。目前，我国拥有世界最大的 AD 患者群体，其护理和治疗为家庭和社会带来沉重的负担。然而，临床上尚缺乏有效的 AD 治愈方法或药物 。近年来， 针对 AD 的新药 潜在 靶点探索以及开发作用于 潜在 新药靶点的药物一直是各大医药企业、科研院所探索的方向。在我国， “ 强化老年失能、老年痴呆等预防干预 ” 已被列为十四五期间 “ 全面推进健康中国建设 ” 的重大任务。

中国科学院昆明植物研究所植物化学生物学团队郝小江课题组长期致力于植物源抗 早老性 痴呆活性物质的发现。例如， 与昆明动物所蔡景霞课题组合作的、 已进入二期临床（ IIa ）的 “ 芬克罗酮 ” ；与中国科学院遗传与发育生物学研究所杨崇林课题组合作发现 的、 可促进溶酶体生成的重要的活性先导化合物巨大戟醇酯（ Nat Cell Biology 2016 ； 18(10):1065-77 ） 等 。 AD 的发病机理非常复杂，其中， β - 淀粉样蛋白（ β-amyloid ， A β ）的过度产生以及清除不足被认为是诱发 AD 发病的关键因素 之一 。近期，郝小江课题组与中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组合作，在苦木科牛筋果中发现了结构新颖的具有 7/6/6/6/5 环系的柠檬苦素类化合物，其结构最终通过 X-ray 单晶衍射实验得到确认。采用蛋白免疫印迹技术、酶联免疫吸附试验以及细胞转录组测序分析发现，该化合物可通过多靶点起作用。它不仅可抑制 β - 分泌酶（ BACE1 ）蛋白的合成，还可促进 α - 分泌酶亚基编码基因如 ADAM10 、 ADAM9 和 ADAM17 的转录与翻译，从而使得 前体蛋白 APP 向非淀粉样途径转化，抑制 Aβ 的生成；其抑制 Aβ 生成的活性与阳性对照吉非罗齐相当。这是首次发现柠檬苦素类化合物或可作为 AD 治疗的先导化合物，该研究为新型 AD 药物的研发探索提供了新思路。

以上成果以 “Harpertrioate A, an A,B,D-seco limonoid, with Promising Biological Activity Against Alzheimer's Disease from Twigs of Harrisonia perforata (Blanco) Merr” 为题，

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