传奇生物西达基奥仑赛再获「医药界诺贝尔奖」——盖伦奖提名；张锋团队最新论文！揭示CRISPR-Cas系统的全新机制

盖伦奖（Prix Galien USA Awards） ，被誉为「 医药界的诺贝尔奖 」，是医药和生物医疗行业最顶尖的荣誉之一。这个奖项旨在表彰为改善人类健康做出的杰出科学创新。。

2024年8月9日，美国盖伦基金会（The Galien Foundation）宣布了2024年度盖伦奖的候选名单，包括 最佳生物技术产品奖 、 最佳药品奖 以及 最佳罕见病产品奖 三个类别。它们均为最近5年内获得美国FDA批准上市，并且有潜力对人类健康产生重大影响的产品。最终获奖名单将于11 月 7 日公布。

值得一提的是，在2023年首次被列入最佳生物技术产品奖候选名单后， 传奇生物首款自主研发的细胞治疗产品CARVYKTI ^® （cilta-cel，西达基奥仑赛）再次上榜 。CARVYKTI ^® 在今年4月再度获得FDA批准扩展适用范围，可用于二线治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。

图片来源：The Galien Foundation

当人体免疫系统异常地对通常无害的物质产生反应时，就可能引发过敏反应， 过敏性休克 是一种严重且危及生命的过敏反应，涉及多个系统。肾上腺素是目前唯一的有效治疗方法，但由于其 注射形式 ，许多患者难以及时使用，甚至对注射有恐惧感。

2024年8月9日，美国FDA宣布批准ARS Pharmaceuticals公司开发的 肾上腺素鼻喷雾剂Neffy 上市，用于紧急治疗成人和体重至少30公斤的儿童患者的I型过敏反应，包括可能危及生命的过敏性休克。这一批准标志着35年来肾上腺素递送方式的首次重大创新，为受严重过敏反应困扰的患者及其家庭提供了 一种无需针头、不用注射的治疗选择 。

Neffy是一种单剂量的肾上腺素生理盐水鼻喷雾剂，每次喷入一个鼻孔。如果症状没有改善或恶化，患者可以在同一鼻孔再次使用Neffy。与肾上腺素注射产品类似，患者在使用后应寻求紧急医疗帮助，以便密切监测过敏性休克的情况，并在需要时获得进一步的治疗。

图片来源：ARS Pharmaceuticals

T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，负责识别和清除外来入侵者。但在 皮肤T细胞淋巴瘤 （r/r CTCL）患者中，T细胞会异常增殖并聚集在皮肤内，导致皮肤出现各种症状，如瘙痒、皮疹、鳞屑、肿块等。

2024年8月8日，美国FDA宣布批准Citius Pharmaceuticals公司开发的新型免疫疗法Lymphir（denileukin diftitox）上市，用于治疗至少接受过一种全身治疗的复发/难治性皮肤T细胞淋巴瘤（r/r CTCL）患者。 Lymphir是自2018年以来首款获FDA批准的治疗r/r CTCL的创新全身性靶向疗法 ，也是首个针对恶性T细胞和调节性T细胞（Tregs）上白细胞介素-2（IL-2）受体的CTCL疗法。

Lymphir是一种由IL-2和白喉毒素（diphtheria toxin）组合而成的重组融合蛋白。它通过与细胞表面的IL-2受体结合，使白喉毒素片段进入细胞，抑制蛋白质合成。由于这一独特的作用机制， Lymphir能够同时靶向恶性T细胞和具有免疫抑制作用的调节性T细胞（Tregs） 。通过暂时消灭Tregs，它有助于增强患者免疫系统的抗癌反应。

CRISPR-Cas系统作为基因编辑的利器，在生物医学领域备受瞩目。然而，传统I型CRISPR-Cas系统通常依赖于Cas3蛋白进行DNA的切割，这限制了其灵活性。为了拓展应用范围，科学家们发现了一种不包含Cas3的新型CRISPR系统—— I-F1型CRISPR-Cas系统（HNH-Cascade） 。

2024年8月6日，博德研究所张锋教授团队在 Molecular Cell 上发表了题为：Structural determinants of DNA cleavage by a CRISPR HNH-Cascade system的研究论文。

研究团队通过冷冻电镜技术，观察了HNH-Cascade的结构。这个系统看起来像一个环，里面包含了一个传统的CRISPR复杂体（Cascade）和一个新的内切酶（HNH）。 这个特殊的结构使得HNH-Cascade系统能够非常精准地识别和切割目标DNA，而不会对其他DNA产生影响。 研究展示了HNH-Cascade的潜力，并可能为未来的基因编辑技术提供新的思路。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.07.026.

听神经病谱系障碍（ANSD） 是一种常见的遗传性听力疾病。患者虽然能听到声音，但难以理解语言。 OTOF基因 是导致ANSD的重要原因之一，这个基因编码的耳畸蛋白对听觉信号的传递至关重要。当OTOF基因发生突变，尤其是常见的c.2485C>T突变时，就会导致严重的听力损失。目前，对于这种类型的听力损失，还没有有效的治疗方法。

2024年8月12日，来自复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的研究团队在 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：A base editor for the long-term restoration of auditory function in mice with recessive profound deafness的研究论文。

研究团队利用腺嘌呤碱基编辑器（ABE），成功修复了耳聋小鼠模型中Otof基因的致病突变， 显著改善了小鼠的听力，并在长达1.5年的时间内保持了良好的治疗效果 ，为遗传性听力损失的基因治疗提供了新的希望。这项研究不仅展示了碱基编辑技术在治疗遗传病方面的巨大潜力，而且为其他遗传性疾病的基因治疗提供了宝贵的经验。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-024-01235-1

近年来，艾滋病治疗取得了显著进展，但仍面临挑战。虽然有少数患者通过干细胞移植等方式实现了「治愈」，但这种方法并不适用于大多数患者。传统的抗逆转录病毒治疗虽然能有效控制病毒，但需要长期服药，患者依从性差且易产生耐药性。因此，我们迫切需要开发更安全、有效、简便的艾滋病治疗新方法。

2024年8月9日，来自俄勒冈健康与科学大学与加州大学旧金山分校的研究团队在 Science 上发表了题为：Engineered deletions of HIV replicate conditionally to reduce disease in nonhuman primates的研究论文。

研究团队展示了一种 新型治疗性干扰颗粒（TIP） 的潜力，TIP是一种模拟自然缺陷病毒颗粒的人工合成版本，通过与野生型病毒竞争复制资源并增强炎症反应来抑制HIV的复制。研究表明，这种TIP可以通过 单次注射 有效地降低非人灵长类动物体内的HIV水平，并持续抑制HIV长达 30周 ，接受TIP治疗的猴子体内HIV水平可长期保持在未处理组的 千分之一 。

图片来源： Science

论文链接：

DOI:10.1126/science.adn5866

长期以来，人们普遍认为肿瘤细胞通过血液或淋巴系统扩散到身体其他部位。然而，近年来，越来越多的研究表明，神经系统在癌症转移过程中扮演着意想不到的重要角色。

2024年8月7日，来自洛克菲勒大学系统癌症生物学实验室的研究团队在 Nature 上发表了题为：Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis的研究论文。

研究团队揭示了癌细胞的一种狡猾的生存策略：它们会劫持身体的感觉神经，利用神经系统提供的「便利」来促进自身的生长和扩散。研究发现， 癌细胞分泌的SLIT2蛋白可以吸引神经，而神经释放的P物质则会进一步激活癌细胞的生长和转移能力 。令人欣慰的是，一种原本用于治疗恶心呕吐的药物阿瑞匹坦，竟然能够阻断这种神经-肿瘤之间的「勾结」，为癌症治疗提供了新的思路。

图片来源： Nature

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07767-5