【导读】TREM2是一种主要在髓样细胞表面表达的受体，是病理诱导免疫信号传导中的一个主要枢纽基因。然而，其在肝细胞癌（HCC）中的功能仍存在争议。
1月21日，新疆石河子大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“TREM2 promotes the formation of a tumor-supportive microenvironment in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现TREM2 缺失通过改变 CD8+T 细胞浸润降低了原位和皮下肝癌模型中的肝肿瘤负荷。TREM2 缺失型巨噬细胞表现出趋化因子分泌增加。在肝癌中发现 TGF-β1 与 TREM2 表达呈正相关，而 TGF-β 阻断可逆转 TREM2 的诱导。另一方面，在肝癌细胞中发现 TREM2+巨噬细胞与糖酵解和 PKM2 表达相关；这种关联可能与 IL-1β 的分泌有关，IL-1β 可增强肝癌细胞的恶性表型。研究结果表明，TREM2+巨噬细胞通过抑制 CD8+T 细胞浸润和促进肿瘤细胞糖酵解，在肝细胞癌（HCC）进展中发挥着驱动作用，为 HCC 提供了一个新的治疗靶点。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03287-w#Sec23
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的重要原因，其发病率持续上升。可是，肝细胞癌的预后通常不佳。近来，人们对调节免疫响应作为治疗肿瘤的新方法的兴趣日益浓厚。然而，目前晚期肝细胞癌的客观缓解率仅约为 20%。因此，提高免疫疗法在治疗肝细胞癌方面的有效性至关重要。
髓样细胞表达的触发受体 2（TREM2）是一种主要在髓样细胞表面表达的跨膜糖蛋白。TREM2 通过感知组织损伤期间的炎症等机制在炎症相关疾病中发挥关键作用，这可能会影响神经再生、动脉粥样硬化和脂肪肝。在小胶质细胞和巨噬细胞中，TREM2 可以作为一种抗炎受体，负向调节 Toll 样受体（TLR）介导的炎症反应。此外，当从 Trem2−/− 小鼠中分离出库普弗细胞并用 TLR4 刺激时，促炎反应会增强。因此，作为免疫抑制因子的 TREM2 可能会在肿瘤相关巨噬细胞中诱导慢性免疫抑制状态。
越来越多的证据表明，TREM2 在多种肿瘤中发挥着关键作用。研究表明，胃癌、胶质瘤和肾细胞癌患者中 TREM2 的高表达与不良预后相关。然而，TREM2 在肝癌发生中的作用仍存在争议。一些研究小组提出，TREM2 在肝细胞癌（HCC）中起着癌基因的作用，其在肿瘤中的表达升高。之前的研究表明，TREM2 主要由肝癌组织中富集的巨噬细胞亚群表达。相反，其他研究将 TREM2 确定为 HCC 中的肿瘤抑制因子，其通过 PI3K/Akt/β-连环蛋白通路发挥作用。TREM2 缺失会加剧化学诱导损伤模型中的肝损伤和炎症反应，增加肝肿瘤的数量，这表明 TREM2 在肝癌发生中起着保护作用。因此，有必要进一步研究 TREM2 在 HCC 中的作用及其对肿瘤微环境的影响。
TREM2 缺失通过改变 CD8+T 细胞来抑制肿瘤生长
研究人员对从原位肝细胞癌（HCC）模型中获取的肿瘤进行了免疫组织化学（IHC）分析，以探究 TREM2 对与肿瘤生长相关的主要免疫细胞群组成的影响。染色结果表明，Trem2−/− 小鼠的肿瘤中 CD8α+ 细胞广泛分布，而野生型（WT）小鼠的肿瘤中则很少观察到 CD8α+ 细胞。然而，WT 小鼠和 Trem2−/− 小鼠之间的 CD4+ 或 FOXP3+ 细胞没有显著差异。同样，在皮下 HCC 模型中，Trem2−/− 小鼠肿瘤中的 CD8+ T 细胞也有所增加。为了直接探究 CD8+ T 细胞对 TREM2 促癌作用的影响，研究人员在皮下 HCC 模型中用抗体耗竭 CD8+ T 细胞。研究人员发现，Trem2 基因敲除诱导的肿瘤生长抑制在 CD8+ T 细胞耗竭后被消除，表现为肿瘤体积和重量的恢复。这些发现证实了 CD8+ T 细胞在介导 TREM2 对 HCC 进展的影响中起着主导作用。
TREM2 缺失通过改变 CD8+T 细胞来抑制肿瘤生长
为了证实上述发现，研究人员在小鼠原位肝细胞癌模型中进行了功能获得实验，通过腺相关病毒介导在肝巨噬细胞中过表达 Trem2。AAV-Trem2 组的肝/体重比高于 AAV-载体组。免疫组化分析显示，Trem2 过表达小鼠肿瘤中 CD8a+细胞的比例显著降低。
为了进一步探究肿瘤相关巨噬细胞（TREM2+）对肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞的影响，研究人员将 Hepa 1-6 细胞与野生型（WT）或 Trem2−/− 骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）联合肝内注射入野生型小鼠体内，然后在实验终点获取肝脏肿瘤进行单细胞测序。研究结果表明，TREM2 可能促进形成 CD8+ T 细胞较少的微环境，并增加肝细胞癌（HCC）的肿瘤负荷。
TREM2+ 巨噬细胞通过分泌白细胞介素 -1β 诱导肝细胞癌细胞中 PKM2 的表达
为了确定 TREM2+巨噬细胞分泌的哪种成分导致肝细胞癌（HCC）的恶性进展，研究人员进行了交叉分析，结果揭示了三个重叠的候选基因，即 IL1B、IL6 和 WNT6。相关性分析表明，在 TCGA-LIHC 和 GSE14520 数据集中，只有 IL1B 的表达与 TREM2 的表达显著相关（R > 0.3）。ELISA证实，WT BMDMs 培养上清液中分泌的 IL-1β 浓度显著高于 Trem2−/− BMDMs。通过使用人 IL-1R 拮抗剂阿那白滞素阻断 IL-1 信号传导，消除了用 WT 和 Trem2−/− BMDM 组条件培养基（CM）处理的 Hepa 1-6 细胞中 PKM2 水平的差异。同样，两组之间的葡萄糖消耗和乳酸生成差异也因阿那白滞素处理而消除。这些结果表明，TREM2+巨噬细胞分泌的白细胞介素-1β（IL-1β）可能会上调肝细胞癌（HCC）细胞中 PKM2 的表达，并促进其糖酵解。
综上，由转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的 TREM2+巨噬细胞通过抑制 CD8+T 细胞和促进肿瘤细胞糖酵解，在肝细胞癌（HCC）进展中发挥驱动作用。靶向TREM2+巨噬细胞可能是肝细胞癌患者的一种治疗策略。
【参考资料】
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03287-w#Sec23
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