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细胞免疫治疗对于普通人来说，既陌生又熟悉。陌生于不理解其治疗机理，熟悉于之前新闻报道的魏则西事件。
其实，简单来说，免疫系统中细胞繁多，魏则西所使用的DC-CIK生物免疫疗法只是免疫细胞中的树突状细胞（DC细胞）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK细胞），效果不好并不能否定其他细胞免疫治疗的潜能，因为免疫系统中发挥功能的靶点很多。
而且目前热到滚烫的PD-1和Car-T就用一次次的临床试验告诉世人，请别讳疾忌医，免疫治疗很靠谱。
Types of Solid Tumor Cancers（图片来源genengnews.com）
Car-T（中文名为嵌合抗原受体T细胞技术），通俗说是让T细胞表达可与肿瘤细胞表面蛋白结合的蛋白质，以此激发细胞免疫，准确识别并杀死肿瘤细胞。虽然只是细胞免疫治疗的冰山一角，但Car-T却一战成名。2012年，其发明者美国科学院院士、美国宾夕法尼亚大学终身教授卡尔·朱恩（Carl H. June）向白血病小女孩埃米莉·怀特海德（Emily Whitehead）施用了Car-T疗法，而该代言人至今已经存活了5年。
目前，CAR-T领域的大公司有Novartis、Cellectis、Juno、Kite Pharma等，其中的一些专利在中国也做了详细的专利布局，但这个被誉为攻克癌症的治疗新技术，在中国的专利授权路上却一路荆棘。
杨师姐今天就简述几个核心专利，先来个抛砖引玉：
Novartis公司的合作者June教授截止目前共参与发明了61项PCT国际专利，作为申请人申请了31项PCT专利，其专利涵盖了CD19靶点、T细胞、肿瘤细胞、细胞库、转基因动物模型等多领域（参见图1，其中蓝色代表June教授作为申请人的PCT专利）。
其中14件PCT专利进入中国，除4件专利已经失效外，其他专利均处于审中状态。目前作为细胞免疫界的大牛，不得不说June教授对专利的重视值得众多科研人员效仿，但其在中国进行专利布局之路却走的异常艰难。
图1. June教授的PCT专利聚类图
其中核心专利CN201180067173.X嵌合抗原受体-修饰的T细胞治疗癌症的用途（WO2012079000A1进中国，申请日为20111209）经过一、二、三、四通审查（审查员肯定是拼了）和四次权利要求的修改后，最终还是被无情地驳回了。好在该案后面其实还有复审和诉讼的机会，而且申请人也已经以该母案做了分案（CN201610621041.1），分案目前处于等待实审，所以一切还是未知数。
并且这悬而未决也不见得就比过早的拿到授权要悲观，毕竟目前Car-T还处于临床阶段，在上市前专利还不确定具体的保护范围也会给竞争对手蒙上更多的不确定性，让竞争者不敢轻易仿制或恶意侵权，所谓分案再分案，拖过20年的也是这些国外大公司常用的专利保护策略。
在CN201180067173.X案中，一个比较有意思的现象是，在申请人答复二通的创造性问题后，三通中并没有再提出创造性问题，只是提出26.4权利要求得不到说明书支持问题。但后续的四通中，审查员却再次提出创造性问题，并重新检索出三篇对比文件，没错真的是三篇（一般而言，四通还使用多篇新对比文件的情况比较少见）。
不能不说，这一看似反常的举动也说明目前专利审查标准确实收严，已经把发明内容上升到发明构思去考量，当对比文件已经公开了发明思路时，仅仅常规进行氨基酸序列的替换而没有意料不到的效果，授权前途渺茫。
因此，国内如果同样在做Car-T生物类似药的专利，尤其是针对嵌合抗原受体序列的修饰专利，需要特别关注相关技术效果的实验添加，突出意料不到的含义，至于具体添加什么实验，那就看合作的专利代理人的智慧了。
在Car-T的研发中，June教授主要是使用自体细胞做基因编辑，而半路杀出的程咬金法国Cellectis公司使用的是异体细胞的通用性Car-T疗法（异体Car-T），即不需要依据患者进行相应修饰，而是直接将来源于非患者（non-patient）供体的T细胞进行工程化，用于多个患者的治疗。该方法具有强大的优势，可以使细胞进行工业化生产，获得标准化的现成型产品。
其在中国的核心专利，CN104718284A（工程化用于免疫疗法的异体和免疫抑制耐受性T细胞的方法和CN104769103A多链嵌合抗原受体和其用途）均处于二通答复阶段，目前均被指出存在创造性问题（尽管这个在审查博弈中非常常见）。
但需要注意的是，CN104769103A的通知书中使用的对比文件正是June教授的核心专利WO2012079000A1。可见之前公开的现有技术给后续的专利授权带来不小的障碍。这也提示了我们，生物类似药的专利申请中，引入已知专利并进行恰当的对比实验是授权必须的，即把潜在的对比文件变为实验对照，凸显本发明的优势。当然，程度需要恰当，千万不能生搬硬套。
JUNO THERAPEUTICS INC在全球共申请15件PCT专利，这些目前还没有进入中国。而且今年3月，JUNO的CAR-T疗法JCAR015宣告失败，正式宣布放弃JCAR015的临床研究，该公司的4650万美元研发成本也打了水漂。所以，预计该公司的PCT进中国申请和专利布局也会受一定影响。
2017年1月复星医药宣布将与Kite Pharma合作，引进Kite Pharma的主打产品KTE-C19。其在中国的专利CN106459915A目前处于等待实审提案的阶段，授权前景不明。
中国的相关生物公司
与国外这些到公司相比，我国在CAR-T研究上也不落后。截止目前，中国登记开展CAR-T临床研究项目90项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。可以说中国已经跻身全球CAR-T细胞治疗研究第一梯队，竞争日益白热化。国外团队在中国的专利布局俨然成为中国团队研发上市的障碍。因此越来越多的人关注着Novartis、Cellectis等大公司专利的中国授权前景，想来其获得范围较大的授权应该不易，这或许也给国内企业带来了一线生机。
国内涉及CAR-T细胞治疗的公司有三生制药、中源协和、东诚药业、佐力药业、安科生物、银河生物、西比曼生物、科济生物医药、恒润达生生物科技、吉凯基因化学、斯丹赛生物、艺妙神州等公司。不少公司拥有自主知识产权。例如西比曼生物的抗CD20 CAR-NKT专利已成为我国第一个获得国家知识产权局授权的抗CD20 CAR-T专利。
值得注意的是，与火热的临床试验相比，该技术在知识产权的不完善（授权前景不明）在其从临床向产业转化过渡阶段就初露端倪。截止至目前，在中国主题为嵌合抗原受体的231件专利申请中针对细胞治疗最热的靶点CD19，目前也没有授权专利。
巨头诺华核心专利CN201180067173.X的驳回应该给产业界一个警示，假若CAR-T技术没有国内专利授权护身，后面如何迎战上千亿元的市场？
因此，假若没有特殊的商业考虑，尽早获得专利授权还是王道，毕竟分案和授权不相冲突。先获得授权，再将暂时未授权的范围做分案，岂不更好？
写在最后，杨师姐送给大家几个尽早实审并授权的小妙招，供大家参考：
1、专利申请时，可以选择请求“提前公开”，当然提前公开是有利弊的，这里不做详解（该步骤可节省１年的公开等待期。）；
2、专利申请进入实质审查后，申请“优先审查”：向地方知识产权局申请并获审批后向国知局提交材料（进入实质审查至收到第一次实审通知书可以很漫长，而通过该步骤，自优先审查请求获得同意之日起30日内就会发出第一次审查意见通知书，即不用再排队等审查员提案。）；
3、答复审查意见时，在截止日前尽早提交（首次答复审查意见时限是4个月，后面几次均是2个月，尽快答复也能节省不少时间。当然，其实延长答复也是一种策略，还是个案特办，不能一概而论）。
文 | 药知讲谈（微信号 yaozhijiangtan） 杨师姐 清华大学生物学博士，中国药科大学微生物与生化药学硕士，中国专利代理人资格
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