FDA 发布寡核苷酸药物的非临床安全性评价指南草案

美国 FDA 于 11 月 12 日发布了 《基于寡核苷酸的疗法的非临床安全性评价》指南草案 ，概述了 FDA 对于药理学和药代动力学特征以及开展不同毒性研究的期望。

FDA 指出，“寡核苷酸药物给非临床安全性评价带来了独特的挑战。尽管目前针对小分子药物和治疗性蛋白质的指南可能提到了寡核苷酸药物，但本指南提供了针对寡核苷酸药物非临床评价的详细建议，这些建议是基于 FDA 到目前为止对此类产品的经验而制定的。这些建议针对的是不同于小分子药物和治疗性蛋白质的寡核苷酸药物特征。”

指南具体概述了 FDA 对单链或双链寡核苷酸的想法。这些寡核苷酸可能是合成的或天然衍生的，具有天然或经过修饰的主链或核苷结构，可增加或减少蛋白质的表达和/或功能。

FDA 指出，该指南可能涉及反义、小干扰 RNA、microRNA、转移 RNA、诱饵和适体等寡核苷酸。然而，免疫刺激寡核苷酸，如通过 Toll 样受体起作用的 CpG 基序，以及 CBER 监管的产品，如 DNA/RNA 疫苗、病毒递送的寡核苷酸、信使 RNA 和用于基因编辑的 RNA，不在本指南的涵盖范围内。

一般来说，FDA 会要求申办人对其寡核苷酸进行某些安全性评估，并考虑其活性模式。FDA 指出，寡核苷酸药物可能使用几种活性模式来实现相同的药理作用。它们通常包含与细胞内核酸的靶序列互补的核苷酸碱基序列。

指南草案侧重于两种类型的一般安全性评估。第一种涉及靶向效应，也称为夸大药理学，这是由于目标靶点的不良药理作用而导致的安全性问题。FDA 表示，当有一个或多个测试产品对正在开发的药物具有药理学反应时，应在至少一个测试产品中表征和一般评估与靶向效应相关的安全问题的潜在影响。

“对于某些寡核苷酸药物，在毒理学研究中通过实验评估夸大的药理学可能不切实际，在这些情况下，应提供基于文献的证据权重 (WoE) 评估，以评估夸大的药理学可能造成的不良影响（例如，来自转基因动物模型的数据或来自已知人类疾病的数据）。”

需要考虑的另一个一般安全评估是脱靶杂交依赖性效应。“鉴于寡核苷酸药物能够形成沃森-克里克-富兰克林碱基对，它们有可能与非靶向 RNA 或 DNA 序列结合，这些序列与寡核苷酸药物中存在的碱基序列具有部分或完全互补性，这可能导致人体产生毒理学研究中可能无法检测到的不良影响，因此，应使用适当的计算机模拟和体外方法对寡核苷酸药物进行序列依赖性脱靶评估，以确定潜在的脱靶杂交。”

FDA 列出了进行序列依赖性脱靶评估时需要考虑的几个因素，例如寡核苷酸药物的风险因素和敏感性、寡核苷酸药物的元素及其预测的代谢物、与转录组和核和线粒体基因组的潜在杂交等等。

指南草案进一步解决了寡核苷酸药物的药理学和药代动力学等问题，还深入研究了毒性、致癌性以及生殖和发育研究。