本文转载自药明康德“学术经纬”微信公众号
肿瘤免疫疗法是近年来的一大抗癌突破。2013年，它曾被《科学》杂志评为年度突破。今年，美国临床肿瘤医师学会（ASCO）也将它评选为年度进展。这一被人寄予厚望的突破性疗法，在患者身上取得了堪称奇迹的治疗效果：一些原本已病入膏肓的晚期癌症病人，在接受免疫疗法后，肿瘤竟然完全消失，而且终身未复发。可以说，它的出现彻底改变了人类对癌症治疗的认识。
▲肿瘤免疫疗法曾被《科学》评为年度突破（图片来源：《科学》）
然而，这种疗法却有一个天生的短板——并非所有患者都能从治疗中受益。尽管部分患者在免疫疗法的帮助下能近乎取得“痊愈”，但这些患者占全体患者比例不到一半。如何让免疫疗法帮助到更多患者，也就成了科研人员关心的重点。今日，顶尖学术期刊《细胞》在线刊登了一篇重量级的研究论文，为这一问题的解决提供了新思路。这篇论文不但发现了一条关键的T细胞调控通路，还意外发现一款化疗药物竟能对免疫疗法起到促进作用。
在介绍这篇论文前，我们先来看看免疫系统如何对抗肿瘤。在人体中，T细胞是免疫系统的卫士，有能力识别肿瘤表面的抗原，并对肿瘤造成杀伤。但这些卫士也有着自己的缺陷。首先，肿瘤能用PD-L1和PD-L2等蛋白来结合T细胞表面的PD-1受体，麻痹T细胞，使它们无法发挥正常的杀伤作用。其次，再勇猛的战士，也有精疲力尽的那一刻，T细胞也不例外。在接触了大量肿瘤抗原后，这些T细胞会发生“衰竭”，战斗力大打折扣。
▲抑制PD-1/PD-L1通路的新药，有望抑制肿瘤生长（图片来源：《细胞》）
对于前一个问题，研发人员已经开发出了多种针对PD-1/PD-L1通路的新药，防止T细胞被肿瘤麻痹，并让它们保持活性，抑制肿瘤生长。而关于后一个问题，目前我们还没有成熟的解决方案。
“在临床上，解决T细胞衰竭的价值是巨大的。因为当患者被诊断出患有肿瘤时，这些肿瘤往往已经在他们的体内出现好几个月了，”这项研究的负责人Ben Youngblood教授说道：“因此，他们体内的T细胞也已经暴露在充满肿瘤抗原的环境里很久了。这意味着这些T细胞很有可能已经发生了衰竭，导致目前的免疫疗法不起效。”
▲该研究的主要负责人Ben Youngblood教授（左）与论文的第一作者Hazem Ghoneim（图片来源：St. Jude Children's Research Hospital）
那么，这些T细胞究竟发生了什么，才让它们变得衰竭呢？为了回答这个问题，研究人员从先前的科学文献中寻找思路。他们发现，在T细胞从“naïve阶段”到“effector阶段”，会发生基因组层面上的甲基化修饰。那么，在T细胞从“effector阶段”到衰竭阶段，是否也会发生类似的修饰呢？研究人员设计了一个快速的实验——他们获取了两种不同的T细胞，一种是野生型，另一种则发生了突变，无法进行甲基化修饰。后续的实验发现，那些无法进行甲基化的突变T细胞，果真更不容易发生衰竭。随后，通过另一项实验，他们也确认发生衰竭的野生型T细胞里，甲基化的程度要更高。这些结果表明，T细胞的衰竭过程中，可能存在一种全新的甲基化机制。
▲无法进行甲基化的突变T细胞（红色）更不容易出现T细胞衰竭（图片来源：《细胞》）
这里再介绍一下甲基化。甲基化是表观遗传学研究中的一个经典修饰途径，它能直接作用于基因，决定它是“开启”还是“关闭”。换句话说，一些基因在经过了甲基化的修饰后会失去作用，即便基因序列没有发生改变。
不幸的是，这些甲基化修饰在T细胞中，竟然是可以“遗传”的。研究人员发现，这些甲基化修饰可以在T细胞中存在数代！难怪那些衰竭了的T细胞的后代，也失去了祖辈们原有的战斗力。
“我们猜想说表观遗传影响了T细胞的活力，但我们没有想到，它造成的影响居然如此深远！” Youngblood教授说道：“我们真的吓了一跳。”
既然找到了T细胞衰竭的原因，研究人员下一步要寻找的，就是解决这一问题，激活T细胞的方法。自然而然，他们想到的是“去甲基化”的药物，而一款化疗药物引起了研究人员们的注意。这款药物叫做decitabine（缩写为DAC），本身能抑制核酸合成，也曾被用于白血病的治疗。有趣的是，在接受这款化疗药物治疗后的小鼠体内，T细胞的衰竭情况得到了缓解。研究人员们也确认，decitabine还有抑制甲基化的功能。
▲抑制甲基化的DAC与免疫检查点抑制剂联合使用（蓝色），可显著提高T细胞活性（图片来源：《细胞》）
后续的研究发现，当抑制甲基化的decitabine，与能够激活T细胞的免疫检查点抑制剂共同使用后，能显著改善T细胞的衰竭情况。Youngblood教授说：“我们发现这种疗法能够逆转T细胞的衰竭状态。”
这项研究对于肿瘤免疫疗法也许有重要的意义。由于这两类甲基化抑制剂和免疫检查点抑制剂均已上市，研究人员有望直接将它们应用于提高T细胞的活性上。当然，这项研究成果还需要在人类的体系中得到验证，才能走上临床。但至少，我们看到了一个富有希望的新方向。
▲本研究的示意图（图片来源：《细胞》）
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参考资料：
[1] Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections
[2] De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation
