进展 | JAMA：可使Lp(a)水平降低85.8%！新型口服Lp(a)抑制剂Muvalaplin表现突出

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脂蛋白 (a) （ Lp[a] ）被认为是一种遗传性风险因子，且其水平在个体生命周期中保持稳定，已知其对动脉粥样硬化、心血管疾病以及钙化性主动脉瓣狭窄等病理过程具有重要影响。现有治疗选项有限（诸如血浆置换等疗法可有效降低 Lp(a) 水平），且其费用高昂且不易长期应用。针对这一问题， Muvalaplin 作为一种新型口服小分子药物，首次通过干扰 Lp(a) 颗粒的组装来降低其水平。近期， JAMA 杂志发表了一篇研究，旨在评估 Muvalaplin 对高危心血管事件患者的 Lp(a) 水平的影响，并探讨其安全性和耐受性。一起来看看吧。

研究背景

基因组学和队列研究已证明，较高的Lp(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病和钙化性主动脉瓣狭窄的风险增加相关。Lp(a)是遗传决定的，Lp(a)水平在生命早期即已达到并维持相对稳定。Lp(a)导致的动脉粥样硬化的发病机制与其促动脉硬化、促炎症以及可能的促血栓效应有关。

Lp(a)是否为可改变的风险因素，哪些患者能够从降低Lp(a)中获益，以及降低多少Lp(a)才能减少心血管事件仍不明确。目前，对于Lp(a)水平升高的患者，治疗选择非常有限。基因组流行病学研究表明，可能需要减少85到250nmol/L的Lp(a)才能降低心血管风险，但目前尚无批准的药物可用于降低Lp(a)水平。血浆吸附法已用于降低Lp(a)，但其存在有创性、耗时长和成本高昂等缺点。

Lp(a)是一种低密度脂蛋白样颗粒，其载脂蛋白(b)部分与载脂蛋白(a)共价连接。通过阻止载脂蛋白(a)转录的核酸基础治疗正在临床开发中。一种肠外给药的反义寡核苷酸药物可将Lp(a)降低约80%，另一种肠外给药的小干扰RNA基础疗法则已可将Lp(a)降低90%以上。

Muvalaplin是首个通过靶向干扰Lp(a)颗粒组装（而非通过抑制载脂蛋白(a)的表达）来降低Lp(a)水平的药物。Muvalaplin是一种口服药物，通过破坏载脂蛋白(a)与载脂蛋白B之间的初始非共价相互作用，抑制后续的二硫键形成，从而防止Lp(a)的形成。

一项针对健康受试者的一期试验（无论是否有Lp(a)升高）证明了Muvalaplin的良好耐受性，并且在14天的给药后，Lp(a)水平最多可降低65%。该试验使用的检测方法以及所有商业可用的Lp(a)检测方法均为抗体基础检测方法，用于测量载脂蛋白(a)的水平。

由于载脂蛋白(a)主要存在于Lp(a)颗粒中，载脂蛋白(a)检测法准确反映了普通人群中血清Lp(a)水平。然而，在存在如Muvalaplin等Lp(a)抑制剂的情况下，载脂蛋白(a)检测法可能会高估血清Lp(a)浓度，因为它会测量完整Lp(a)颗粒中的载脂蛋白(a)，游离的载脂蛋白(a)以及与Muvalaplin结合的载脂蛋白(a)。

KRAKEN研究评估了不同剂量Muvalaplin在12周治疗期间对血清Lp(a)浓度的影响及耐受性，采用了传统的载脂蛋白(a)检测法和一种检测完整Lp(a)颗粒的新型检测法。

研究方法

这是一项二期、安慰剂对照、随机、双盲临床试验，招募了233名Lp(a)浓度≥175nmol/L的参与者，这些参与者患有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病或家族性高胆固醇血症。

研究在2022年12月10日至2023年11月22日期间，于亚洲、欧洲、澳大利亚、巴西和美国的43个地点进行。

干预：参与者随机接受口服Muvalaplin，剂量为10mg/d（n=34）、60mg/d（n=64）或240mg/d（n=68），或安慰剂（n=67），持续12周。

• 主要结局：第12周时，与安慰剂校正后的Lp(a)摩尔浓度百分比变化，使用完整Lp(a)检测法和传统的载脂蛋白(a)检测法。

• 次要结局：包括载脂蛋白B和高敏C反应蛋白的百分比变化。

研究结果

研究参与者的中位年龄为66岁，其中33%为女性，27%为亚洲人，4%为黑人，66%为白人。

使用完整Lp(a)检测法，Muvalaplin使各组Lp(a)水平降低了：

• 10mg/d：47.6%（95%CI：35.1%-57.7%）

• 60mg/d：81.7%（95%CI：78.1%-84.6%）

• 240mg/d：85.8%（95%CI：83.1%-88.0%）

使用载脂蛋白(a)检测法，Muvalaplin使各组Lp(a)水平降低了：

• 10mg/d：40.4%（95%CI：28.3%-50.5%）

• 60mg/d：70.0%（95%CI：65.0%-74.2%）

• 240mg/d：68.9%（95%CI：63.8%-73.3%）

在各剂量组中，观察到载脂蛋白B呈剂量依赖性减少：

• 10mg/d：8.9%（95%CI：-2.2%至18.8%）

• 60mg/d：13.1%（95%CI：4.4%-20.9%）

• 240mg/d：16.1%（95%CI：7.8%-23.7%）

图1：通过完整Lp(a)检测法和载脂蛋白(a)检测法测量的Lp(a)浓度的百分比变化

未观察到高敏C反应蛋白的变化。所有剂量组未观察到安全性或耐受性问题。

研究结论

完整Lp(a)检测法和载脂蛋白(a)检测法显示，Muvalaplin有效降低了Lp(a)水平，并且具有良好的耐受性。Muvalaplin对心血管事件的影响需要进一步研究。

要点回顾

• 研究问题：

口服小分子Lp(a)抑制剂Muvalaplin能否降低高风险心血管事件患者中Lp(a)浓度升高的水平？

• 研究发现：

在这项二期研究中，Lp(a)浓度≥175nmol/L且已患有心血管疾病、糖尿病或家族性高胆固醇血症的患者，随机接受安慰剂或Muvalaplin治疗，剂量分别为10mg/d、60mg/d或240mg/d，持续12周。使用完整Lp(a)检测法，Muvalaplin使Lp(a)降低最多85.8%，使用载脂蛋白(a)检测法降低最多70.0%。Muvalaplin的应用未与安全性或耐受性问题相关。

• 临床意义：

Muvalaplin具有良好的耐受性，并显著降低了高心血管事件风险患者的Lp(a)水平。其对心血管事件的影响需要进一步研究。

来源： Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 :e2424017. DOi: 10.1001/jama.2024.24017.

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