1、临床特征及诊断
DHL中位发病年龄为51-65岁，儿童及青少年罕见，男性多见。临床通常表现为白细胞增多、LDH水平升高、分期晚、Ki-67指数较高、IPI中高危或高危、疾病发展迅速等特点，此外DHL容易伴结外侵犯、特别是骨髓和中枢神经系统受累2,3，故DHL患者预后较差，中位生存期约为0.2-1.5年，且目前缺乏有效治疗方案。90% DHL淋巴瘤来源于GCB亚型；其中Myc与BCL-2发生重排的DHL占据了所有DHL的80%，主要来源于GCB亚型，且增殖能力和侵袭能力非常强，在细胞遗传学上也较Myc与BCL-6发生重排的DHL更为复杂；Myc与BCL-6发生重排的DHL仅占据所有DHL的20%，主要来源于ABC亚型，常常伴有结外受累，很少表达BCL-2。DHL目前病理诊断主要依赖于FISH检测，需要同时检测出Myc和BCL-2或BCL-6重排阳性且形态学符合高级别B细胞淋巴瘤的特征，需要注意区别Myc重排单阳性的患者（单打击淋巴瘤），该类患者尽管临床预后同样较差，但并不伴BCL-2和/或BCL-6重排。
由于FISH检测成本较高，不少病理诊断中心常采用免疫组化（IHC）方法检测Myc、BCL-2和/或BCL-6表达水平来替代FISH检测去预测DHL淋巴瘤。采用IHC预测DHL需要考虑Ki-67、Myc、BCL-2和/或BCL-6表达的cut-off值，目前国际上没有统一的阈值标准，一般认为Ki-67表达高、Myc阳性表达>30%且BCL-2和/或BCL-6表达阳性的患者DHL几率大；当Myc阳性表达大于70%时，预测的灵敏度和准确度高达93%-100% 4。同时，我们需要清楚，约20% DHL淋巴瘤不表达Myc、BCL-2和/或BCL-6，这部分患者预后往往较双表达患者预后要好。
2、预后
DHL患者预后较差，但Myc基因易位的伙伴基因不同是否带来不同的预后目前尚存争议。Pedersen等5的研究显示，DHL患者中只有发生Myc与Ig基因易位（包括IgH、IgK或Igλ），其预后才差；而发生Myc与其它基因易位，其预后与非DHL患者没有差异。然而，2016年12月份第58届美国ASH会议上，Mayo Clinic对DHL患者Myc基因易位的伙伴基因（Myc/IgH基因易位39例，Myc/IgK基因易位6例，Myc/IgL基因易位7例，Myc/non-Ig基因易位35例）进行的回顾性分析进行了报告。结果显示Myc/Ig基因易位与Myc/non-Ig基因易位总生存（OS）并无显著性统计学差异（P=0.85），因此认为Myc基因易位伙伴基因对DHL总生存无影响。此外，该团队还分析了Myc、BCL-2重排与Myc、BCL-6重排的预后差异，结果显示Myc、BCL-2重排患者的2-year OS较Myc、BCL-6重排患者更差，但没有观察到显著性统计学差异（73% VS 43%，P=0.13）。
采用Myc与BCL-2状态评估DLBCL患者临床风险的模型中，一般认为Myc、BCL-2蛋白水平表达高且伴有Myc/Ig基因易位的DHL或DEL患者为高危，而Myc、BCL-2蛋白水平表达中等且伴Myc/non-Ig基因易位的DHL或不伴Myc基因易位的DEL患者为中危，低危的患者表现为Myc、BCL-2蛋白水平表达低或者非双表达的DHL或者其他非双表达的DLBCL患者6。需要提醒的是，并然而不是所有DHL患者预后都不好，其中少部分患者（约7%）仍然表现出良好预后7，导致这部分DHL患者预后良好的原因尚需进一步研究。
随着DHL的深入研究，一些重要癌基因或抑癌基因可能也参与了DHL淋巴瘤或者DEL淋巴瘤的发病过程，如TP53。美国麻省总医院的一项单中心回顾性研究显示，10例DEL患者中7例（70%）表现为TP53过表达，而55例非DEL患者中仅10例（18%）表现为TP53过表达。该研究认为TP53表达可能与DEL的关系密切，但是长期的随访发现，TP53过表达并未改变患者OS和PFS。另外一项研究显示8，TP53过表达的DLBCL患者具有显著不良预后，且TP53过表达能增强Myc重排或过表达或Myc/BCL-2双表达DLBCL患者的不良预后效应（P<0.05），TP53过表达也对DHL患者预后存在影响但尚未观察到显著性统计学差异（P=0.06）。TP53表达对DHL/DEL的准确预后价值影响尚需进一步研究。回顾性研究很难保证统一的治疗方案及其它因素，未来前瞻性研究或许能准确回答该问题；此外，TP53表达的cut-off值也是需要探索的因素之一。目前ESMO共识表明，除CLL外的其他淋巴瘤中，无论临床试验还是临床实践，ESMO专家组对TP53的检测状态表现为消极，不鼓励也不建议检测，主要原因在于对目前干预研究结果的失望，除非有特异性针对TP53的药物进入临床研究，这一现状或许可能发生改变。美国南佛罗里达大学和Moffitt癌症中心也探索了血清白蛋白（SA）对DHL/DEL的预后价值，并构建了SEA预后评分体系（包括分期、ECOG和SA）。结果显示，SEA评分能够很好区分DHL/DEL中具有不同预后的患者并对患者进行预后分层，SA<37 g/L是独立的预后不良因素。
3、治疗
DHL目前尚缺乏标准一线治疗方案，采用的治疗方案包括R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAV、R-CHOP等。国际上多个中心目前将R-DA-EPOCH作为DHL的优选诱导方案，Sesques等9对311例DHL淋巴瘤进行研究，结果显示R-DA-EPOCH较R-CHOP能显著延长患者PFS（22月VS 8月），但并未改变其总生存。另外，据第58届ASH会议报道，R-DA-EPOCH也无法克服DHL患者TP53突变带来的不良预后影响。另外一项来自Mayo Clinic的研究显示，R-CODOX-M/IVAV治疗后，DHL患者5年OS为48%，提示部分DHL患者仍然显示出长期的治愈率；此外，R-CODOX-M/IVAV对年轻<60岁的DHL患者显示了更好的疗效。美国芝加哥大学的一项来那度胺联合R-DA-EPOCH治疗DHL淋巴瘤的前瞻性多中心I期临床试验结果显示，来那度胺联合R-DA-EPOCH初步显示出良好疗效，目前II期临床研究正在进行。
美国宾夕法尼亚大学探索了造血干细胞移植在DHL淋巴瘤中的治疗价值，该团队回顾性分析了163例DHL患者，其中68例（42%）患者达到CR1后接受ASCT巩固治疗，95例（58%）患者达到CR1后未接受ASCT巩固治疗，中位随访23.5月（0.2-104.2月）。结果显示，ASCT并未改变DHL患者3-year PFS（87% VS 74%，P=0.21）和3-year OS（89% VS 80%，P=0.49）；但接受强化方案（R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAV）的患者较R-CHOP方案更不易复发（HR=3.45，95%CI 1.59-7.45，P=0.002）。
总之，针对DHL淋巴瘤，目前以R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD、R-CODOX-M/IVAV等方案为代表的强化方案仍然是目前的主流选择，可提高患者疗效、改善患者PFS、降低复发。但必须承认，然而，这些强化方案并未使患者OS获益，此外也无法克服TP53带来的不良预后作用。即使患者达到CR1后接受ASCT也未改变患者PFS和OS，与来那度胺的联合治疗策略初步显示出良好疗效，期待未来进一步的临床试验研究。总的来说，DHL淋巴瘤难治且易复发，复发难治的DHL预后更差，异基因造血干细胞移植在DHL研究较少，美国Dana-Farber、麻省总医院、City of Hope开展的多中心异基因造血干细胞移植治疗复发难治性DLBCL，共纳入103例患者包括14例DHL和48例DEL以及其他类型DLBCL。结果显示，异基因造血干细胞移植可克服DHL/DEL患者的不良预后因素。其他新的治疗手段、新的药物、新的联合治疗策略包括CAR-T细胞疗法、免疫检查点抑制剂、BCL-2抑制剂、BET抑制剂、Aurora激酶抑制剂、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、免疫检查点抑制剂prembrolizumab联合来那度胺等可能有希望进一步改善DHL患者的预后。另一方面，中枢神经系统的预防也是DHL淋巴瘤治疗过程需要积极采取的措施。
