药物名/剂型
| Capivasertib包衣片剂 |
规格 | 160和200mg |
给药途径 | 口服 |
Rx/OTC分类 | （原研）Rx |
适应症 | RADENAME是用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0或1+，或IHC 2+/ISH-）的成人患者，在内分泌方案中复发或进展后局部晚期或转移性乳腺癌。 |
申请人 | AstraZeneca Pharmaceuticals LP |
提交日期 | 2023.3.28 |
收到日期 | 2023.3.28 |
PDUFA目标日期 | 2023.11.28 |
审评部门 | 肿瘤部 |
审评完成时间 | 2023.10.30
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通常名 | Capivasertinib |
拟定商品名 | Trugap(capivasertib) |
药理分类 | 激酶抑制剂 |
临床1期胶囊：用于I期临床研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。临床2期片剂：临床2期研究和相对生物利用度研究（研究D3610C00007）。
临床3期/商业化片剂：优化后片剂，用于临床3期研究和食品效应/PPI研究（研究D3614C00005）。商业化capivasertib片剂在质量和数量上与临床3期临床片剂相同，但通过使用刻字来区分。临床片剂是普通的，而商业化片剂是刻字，如3.2 P.1描述和药物产品成分中所述。
临床3期处方的生产地与拟定的商业化处方生产地是在同一地点。临床1期胶囊和2期的片剂制剂表现出明显不同的体外溶出行为。与片剂相比，胶囊在多种介质中具有较慢的溶出速率。因此，通过体内相对生物利用度研究(研究D3610C00007)了这些制剂之间的联系，显示它们具有可比的药代动力学特征和暴露。临床1期胶囊和2期片剂之间的体外和体内桥接结果表明，体内暴露不会受到体外溶出的显著影响，因此临床1期胶囊表现出的较慢体外溶出曲线被认为具有临床相关性，并代表了capivasertib片在体外性能方面的“安全空间”边界。因此，capivasertib的替代速释制剂(其释放速率比胶囊快)可能与临床1期胶囊具有相似的生物利用度，且相互之间也具有相似的生物利用度。因此，使用体外桥接进行了临床2期片剂和临床3期片剂之间的桥接。临床1期胶囊和临床2期片剂之间的桥接：与临床2期包衣片剂相比，临床1期胶囊在多种介质中的释放速率较慢，pH值为1.2、4.5和6.8 (PDR，第22-24页)。因此，通过体内相对生物利用度桥接了临床1期胶囊和临床2期片剂之间的生物等效性(PDR，第25页，研究D3610C00007)。临床2期片剂和临床3期片剂之间的衔接：就辅料而言，临床3期包衣片剂组成(PDR，第13页)与临床2期包衣片(PDR，第7页)显著不同。然而，临床1艾薇儿胶囊和临床2期片剂之间桥接的体外和体内结果表明，体内暴露不会受到溶出度的显著影响，因此对临床2期片剂和临床3期片剂之间pH1.2、pH4.5和pH6.8的多种介质的溶出度曲线进行了桥接。临床2期片剂和临床3期片的桥接对比，在pH1.2和pH4.5时快速释放(> 85%，15分钟)，在pH 6.8时f2>50。临床2期片剂和临床3期片剂的桥接：拟定商业 capivasertib薄膜衣片在质量和比例上与临床3期薄膜衣片(用于关键临床研究)相同，但通过使用印字进行区分；临床3期的片剂是常规片，而商业片剂是印字。从生产工艺的角度来看，商业片剂的印字是一个微小的变变。因此企业被要求在2013年9月27日举行的电话会议期间，使用QC的溶出度方法提供160 mg和200 mg规格的拟定商业化片剂的溶出度数据。企业按要求提供了印字片的溶出度数据。两种规格药物都表现出非常快速的释放(> 15分钟85%)，表明印字对药物溶出度没有影响。「解读」从上图11可看出，临床1期制剂是胶囊制剂，临床2期是片剂，发生剂型的重大变化，企业进行了体内相对生物利用度的对比，结果显示两种制剂在体内的数据没有明显差异，但胶囊在体外的溶出速度明显慢于2期的片剂。说明该制剂在体内的吸收与体外的溶出速率无关。体外的溶出可仅作为QC放行方法。3期和拟商业化制剂在2期片剂的基础上，进行了刻字，通过不同pH值的溶出对比，没有发现明显差异，而且在拟定的溶出方法中显示了非常快速的溶出(> 15分钟85%)。除了处方的变更，企业对于产地或者关键工艺没有变更，因此在生物药剂学中没有显示更多的对比数据。作者精彩原创集锦
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近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。 受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。
