庄莉教授：深入解读《中国肝移植受者抗胸腺细胞免疫球蛋白临床应用指南》——无惧排斥，权威赋能，助力肝移植领域发展迈向更高台阶

庄莉教授

实体器官移植主要包括心脏移植、肺移植、肾移植和肝移植。在肝移植领域中， 由于日益复杂化的供体供器官情况和受者情况，如危重症肝移植受者、肝癌肝移植术前降期治疗的受者以及排斥反应等，促使免疫抑制诱导治疗药物的重要性逐渐凸显，临床医生对其重视程度亦越来越高。

肝移植中常用的免疫抑制诱导治疗药物包括单克隆抗体和多克隆抗体，其中，单克隆抗体主要指白介素-2受体拮抗剂（IL-2RA），它是一种人鼠嵌合的、主要针对白介素-2受体的α链CD25的单克隆抗体；多克隆抗体主要指ATG，它从对人胸腺细胞或其他淋巴细胞免疫的动物血清中提取获得，国内应用较多的ATG为rATG。 rATG可结合不同的抗原决定簇，通过T淋巴细胞耗竭来抑制机体的免疫功能，具体作用机制包括：（1）通过补体依赖的裂解和T细胞凋亡途径耗竭血液和外周淋巴细胞组织中的T细胞；（2）调控白细胞-内皮细胞间相互作用的关键细胞表面因子；（3）诱导B淋巴细胞凋亡；（4）干扰树突细胞的功能；（5）诱导调节性和自然杀伤T细胞的产生。 相较于作用机制相对单一的IL-2RA，ATG作用机制更广泛，因此，多数临床医生认为ATG免疫抑制诱导治疗效果更强，同时，研究也显示， 相较IL-2RA，接受ATG治疗，排斥高危患者移植后排斥反应发生率可能更低、移植物和受者存活率更高 ¹ 。

随着肝移植逐年进展，近年来， ATG在肝移植领域应用比例逐渐上升， 临床应用主要针对部分肝癌肝移植术前使用免疫检查点抑制剂进行肿瘤降期治疗，导致移植术后排斥反应发生风险增加的高危受者，接受ATG免疫诱导治疗后免疫抑制效果稳定。并且ATG也逐步在移植术前高致敏患者，如供者特异性抗体（DSA）阳性患者或自身免疫性肝病肝移植等术后排异风险过高的患者中拓展应用。

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《指南》主要针对ATG临床应用的两个方面进行阐述，即 AR免疫抑制诱导治疗及激素抵抗型AR治疗， 其中，《指南》较多篇幅聚焦在免疫抑制诱导治疗部分：

➤《指南》对ATG在肝移植中的应用场景进行阐述：

肝移植受者AR发生危险因素包括供者相关危险因素（经历过长冷缺血时间的供肝、脂肪变性供肝、高龄供者供肝、小体积供肝等）及受者相关危险因素[既往接受免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫治疗的受者、DSA水平升高受者、人类白细胞抗原（HLA）配型错误受者、等待移植过程中多次接受血制品输注受者、多次妊娠的女性受者等]。移植前应评估受者排斥反应风险，对于高危人群，ATG免疫抑制诱导治疗可提供有效的免疫抑制作用。对于自身免疫性肝病受者，当观察到受者移植后出现肝功能异常时，需考虑AR、自身免疫性疾病复发或自身免疫紊乱对移植肝的影响，对于此类受者，抑制其免疫功能十分关键，ATG或为重要选择。

➤《指南》明确ATG免疫抑制诱导治疗可能可以获得更多临床获益，如减少激素使用、延迟使用钙调磷酸酶抑制剂（CNI）或降低CNI使用剂量，以保护受者肾功能、减少感染并发症发生、甚至一定程度上降低术后新发糖尿病等代谢性疾病的风险。

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临床对肝移植后排斥反应的发生率及机制认识更加深入： 第一，既往大部分移植医生认为肝是免疫特惠器官，肝移植排斥反应发生率较肾移植低，甚至肝肾联合器官移植可减低肾脏AR发生风险。但近年来，临床发现 排斥反应亦是肝移植术后常见的并发症，尤其是在减少激素或CNI类药物使用的患者中，表明肝移植排斥反应不容忽视； 其次，肝移植排斥反应发生机制复杂，既往临床认为肝移植排斥反应主要与细胞免疫介导相关，但随着探索的深入， 越来越多体液介导AR案例相继出现，且部分案例严重程度较高，可导致移植物丢失甚至影响受者生存，此外，体液免疫还可介导慢性排斥反应，导致移植肝功能异常、移植物丢失等。 另外，一些与免疫相关的移植术后新发疾病，如新发自身免疫性肝病等也是导致移植肝功能异常的因素，需要得到临床的重视。

ATG可有效治疗激素抵抗型AR： 大剂量糖皮质激素冲击治疗是肝移植受者AR治疗重要方案，但部分受者治疗效果欠佳，可进展为 激素抵抗型AR。对于此类患者建议使用ATG治疗排斥反应，同时，可结合血浆置换或联合免疫球蛋白，在不增加并发症风险的同时对排斥反应发生全程进行干预，从而达到治疗效果。

个体化预防方案为降低AR发生风险带来更多希望： 针对排斥反应高危受者，可采用多种方案降低排斥反应发生风险，如IL-2RA、ATG、CD20单克隆抗体、激素、CNI、血浆置换、抗体吸附等。 对于此类患者，应在平衡免疫抑制剂强度和并发症风险基础上充分降低AR发生风险， 这需要临床综合评估治疗药物的选择，制定个体化预防治疗方案。