过去二十年，生物制药行业经历了一段飞速发展的过程，生物技术的不断向前进步推动这种增长进一步加速。在这个过程中，设备的推陈出新和对工艺的深刻理解，使得药品研发企业研发生产效率大幅提高，大量生物大分子药物从早研阶段迅速走向产业化。
中国国内也已逐步建立完整的自主创新体系，过去五年国内获批上市的I类新药数量逐步增加（见图1），1类治疗用生物制品的上市也有增速的趋势。这样的趋势也给处于快速跟进的渐进式创新阶段的药企带来了新的挑战，如何破局“同质化创新”是长期面临的问题。
图1:历年中国药监局批准的1类治疗用生物制品数量（数据来源：CDE官网）
中国政府因此颁布了一系列鼓励创新药研发、缩短创新药IND和NDA申请的审评审批时间以及仿制药集中采购、创新药纳入NRDL等政策，并加强了对医药市场的监管。这些措施都将吸引国内外药企向中国市场推出更多的创新药，吸引更多生物技术公司参与其中，带动创新药市场的不断扩大，使得有效的新型疗法将更早地惠及患者。
随着创新药品陆续获批上市，获得市场检验，一款创新药物能否获得合理的创新回报（包括定价和支付报销）的重要性正在凸显出来，而药企也面临着一些新的重大挑战。
2018年以来，截至目前，国家组织药品集中带量采购已经进行了九批，药品价格平均降幅在50%以上（见图2）。
图2:九批国家药品集采数据（数据来源：国家组织药品联合采购办公室官网）
以PD-1抗体药物为例，2023年共有4款国产PD-1产品已纳入医保，分别是替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗及卡瑞利珠单抗，相比于医保谈判前的价格，降价幅度在62%至87%（见图3）。
图3:PD-1抗体药物进入集采前后价格变化（数据来源：公开渠道整理）
目前，国家集采带量采购已进入提速扩面阶段，这必然导致同类药品价格继续降低。同时政策端、资本端在持续推动越来越多药品加速上市，这就使得企业需要通过不断降低生产成本的同时逐步提高产量来提高自身药品的市场竞争力。
中国创新药的研发有聚集于热门靶点的现象，造成“同质化创新”的存在。以单抗药物为例，Pharmaprojects的数据显示，截至2020年11月，全球在研单抗药物覆盖靶点共计约400个，中国药企研发管线覆盖仅五分之一。
图4:国内批准上市抗体药物前五靶点及数量（数据来源：CDE，截至202303）
药品上市加快也使得同一靶点的上市药物增多，CDE近年批准上市的抗体类药物，仅排第一的靶点PD-1/PD-L1上市药物有14款（见图4）。同一适应症的药物品种可选性增多，必然导致单个药品的临床年需求量随之降低。结合集采“一主双备”供应模式，制药企业只有立足源头创新，差异化创新，加快药物研发进程，并能够快速进行药品研发管线切换才能在市场中站稳脚跟。
而源头创新也给制药企业带来了新的挑战，新的药品类型如细胞与基因疗法（CGT）对研发和生产的工艺有新的要求。在取得成功商业化生产的单克隆抗体 (MAb) 领域也有多特异性抗体如二抗、多抗等新类型药物分子的出现，而它们分子结构的不稳定性在生产端也对放行策略和产品质量控制带来更高要求。
多特异性抗体是指能同时靶向两种或两种以上具有不重叠抗原的单克隆抗体产品，相比单抗而言具有多功能和多特异性。以双特异性抗体为例，其具有复杂的作用机制、多样的结构变化和双靶点结合等特点，FDA在《双特异性抗体开发指导原则》中对其生产工艺质量属性的研究要点（CMC quality considerations）提出，药物研究者应该研究可能影响药理学的质量属性，如双特异性抗体与两个抗原间的“结合速率”与“解离速率”；聚集体、片段、同源二聚体及其他错配形式等可能影响最终产品质量的杂质。而这些双抗研究生产中的难点也导致了质量放行标准的变革，如采取实时放行检测的方式（RTRT，Real Time Release Testing）。
伴随着中国创新药行业不断发展，生物药研发不断升温，大型制药企业加大了研发力度，规模较小的生物技术公司不断兴起，在药物创新产业链中扮演着重要角色的CDMO，也迎来了强劲发展势头。2017年至2021年，中国抗体/蛋白/非核酸疫苗CDMO市场规模从23亿元增长至141亿元，复合年增长率为57.9%，预计2025年将达到373亿元，2030 年将达到 853 亿元（见图5）。
图5:中国抗体/蛋白/非核酸疫苗CDMO市场规模及增速（2017–2030E）（来源：沙利文分析）
CDMO市场规模的快速扩张也使得CDMO企业出现跟药企类似的挑战，同质化创新带来同质化的服务，甚至于有些CDMO企业采取以低价换市场的策略。这样的策略在市场优胜略汰的环境下已被证明不能持久，因此很有优质CDMO企业也在不停寻求技术突破和服务能力的升级。
可以看出，随着技术进步以及降低成本和提高生产力的需求，整个行业都在找寻变革方向，以实现高产、灵活和具有成本效益的生产方式，而诸如上述这些新的需求都推动着生物制药工艺开发朝着进一步实现强化工艺（Process Intensification）的方向发展。
强化工艺是一场工艺“革命”
而不是一场工艺“优化”
强化工艺在生物制药行业并不是一个新鲜词，起初实现强化的目标是在搅拌式生物反应器中使用传统分批补料（Fed-Batch）生产工艺以外的方法来提高抗体的生产率，包括上游灌流工艺（Perfusion）或连续式培养工艺（Continuous），可以实现在给定的生产时间/空间内生产更多的生物治疗药物。
注：大规模动物细胞培养模式通常可分为：分批培养（Batch）、分批补料式培养（Fed-batch）、半连续式培养（Semi-continuous）、连续式培养（Continuous）和灌流培养（Perfusion）。
行业早期主要关注培养方式作为生产步骤中的强化方法，而随着行业发展，现在对工艺强化的理解已扩大到了所有可涉及的工艺操作环节，涵盖生产的全流程，如上游工艺开发的种子培养阶段、生产阶段，下游工艺开发的层析、超滤、除病毒等操作单元，甚至扩展到工厂设计阶段。
上游强化工艺主要是通过灌流培养模式，使用新鲜的培养基置换代谢副产物，维持细胞生长所需的稳定微环境来实现连续生产。如在传统补料分批培养前的种子培养阶段引入灌流生物反应器(N-1)，可通过实现更高的接种密度，使得每批次反应器运行时间缩短，最终产量更高。
而直接采用灌流培养模式可以在整个生产过程中长时间维持高细胞密度。有研究显示对于固定的目的蛋白总产量，使用高密度接种后的补料分批式培养（High Seeding Density Fed-Batch，HS Fed-Batch），生物反应器的生产体积可以从传统Fed-Batch的15000 L减少到6500 L；如果以达到稳态的灌流模式培养，生物反应器的生产体积可进一步降低至1000 L（见图6）。
图6:生产相同总产量目的蛋白的不同工艺类型所需的生产体积（来源：Perfusion Cell Culture Processes for Biopharmaceuticals Process Development）
可以看出为了实现销售成本（COGS）以及基础设施和运营成本的必要降低，将灌流工艺强化战略整合到生产计划中是一个可行的解决方案。此外，微型生物处理技术领域的巨大进步也推动业内采用更小生产规模的培养模式。同时个别工艺操作单元可以使用高通量微型生物反应器来优化工艺参数，缩短工艺开发时间，大幅度降低企业的研发成本。
下游工艺开发主要是通过将不同的工艺操作单元实现单步强化或者多步强化来实现强化工艺。单步骤的强化工艺即可实现生产效率的提升，而多步骤的强化工艺由于减少了中间缓冲液的储存，生产单元占地面积可显著减少，工艺时间大大缩短。
下游强化工艺的开展需要引入自动化和数字化操作流程，基于传感器和数据采集单元来保证下游工艺操作单元的正常运行，避免人为干扰来维持工艺的最佳性能。不同工艺操作单元之间的正确通信不仅会对整体生产成本的降低产生显著影响，更重要的是能保证产品的质量和生产的安全。
图7:完全集成的连续过程（来源：DOI:10.1002/biot.201800061）
因此，上游到下游端到端连续生产的本质是结合不同的工艺强化技术和设备，如上下游连续工艺、一次性设备、在线监测和自动化。由于工艺强化，上游生物反应器的体积可以实现缩小，连续的下游工艺可实现生产效率的大幅提高，降低了工艺时间。结构不稳定的产品诸如二抗、多抗这类产品的实时收获也保证了质量。如有研究证明了在中试规模上进行端到端连续生产重组单克隆抗体的可行性（见图7），与对照的补料分批工艺相比，连续生产没4天可以收获1公斤的单抗，生产效率提高了4.6倍。
总之，上下游的强化工艺可以以模块化的方式，轻松实现并行化，并在更小的生产区域中运行，带来生产成本的降低，生产变更也将更具灵活性。
