科学家发现干扰素λ受体IFNlR1突变与常染色体显性遗传非综合征性耳聋相关联

中国科学家关于常染色体显遗传非综合征性耳聋（autosomal-dominant non-syndromic hearing loss，ADNSHL）的新发现，可能意味着找到了这种遗传异质性疾病的一个发病机制。

这项研究最近发表于《BMJ》杂志，据我们所知，是首个涉及听觉功能中干扰素λ受体的研究。该研究由中国人民解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科的研究人员们领导，其他研究人员来自：解放军火箭军总医院耳鼻喉科、深圳市北山工业区华大基因组中心、中国国家基因库、徐州医科大学听力学与平衡科学系、西安医学院耳鼻喉科、山西医科大学耳鼻咽喉头颈外科以及福建省立医院耳鼻咽喉科。

遗传性耳聋的特征在于高度的遗传异质性，数百个编码多种蛋白质的基因发生突变。常染色体显性遗传非综合征性耳聋（ADNSHL）患者约占遗传性耳聋患者的20%，通常表现为语后进行性听力损伤，最初累及高频听力。

干扰素（IFN）λ受体1（IFNLR1，MIM 607404）属于II类细胞因子受体家族，该家族负责细胞外环境中细胞因子和IFN的识别以及细胞内信号级联的启动，细胞内信号级联的启动会导致一系列反应，比如造血、免疫系统调节和细胞生长发育。

IFNλ的功能包括抗病毒活性、抗增殖效应、抗肿瘤活性以及调节主要组织相容性复合体I/II分子表达和免疫应答。

该研究团队考察了一个3代的中国ADNSHL家族（编号JS4842），采集了家族中6个未受影响和9个受影响个体的DNA样本，通过连锁分析、全外显子组测序和计算机分析在IFNLR1中发现了错义突变，识别出DFNA2基因座处的IFNLR1突变是ADNSHL的一个原因。

该研究团队还提到：“之前的一项研究发现IFNLR1以高度组织特异性的方式主要在人类上皮和肝组织中表达。然而，没有研究报道听觉系统中的IFNLR1表达。在这项研究中，我们发现Ifnlr1在内耳（包括柯蒂氏器的感觉和非感觉上皮细胞、耳蜗的耳蜗神经和螺旋神经节）和前庭器官的壶腹嵴中广泛表达。”

此外，为了模拟IFNLR1功能丧失，研究团队使用MO敲减了斑马鱼的ifnlr1，观察到斑马鱼出现听觉器官损伤和发育缺陷的现象。但在注射正常斑马鱼的ifnlr1 mRNA后，该现象可逆转。并且，他们利用从野生型和ifnlr1敲减型（morphants）斑马鱼中获得的cDNA，通过实时定量PCR方法测试信号通路，发现ifnlr1突变可能通过Jak1/ STAT3信号通路促使听力丧失。

研究人员表示：“尽管IFNLR1具有广泛的组织分布，但本研究中发现的IFNLR1错义突变却仅影响听力而无听觉系统外的其他临床体征。听觉障碍是否因为毛细胞、支持细胞、耳蜗神经或所有这些因素中的IFNLR1功能受到干扰？这些问题仍需在将来的研究中得到回答。进一步阐明IFNLR1基因缺陷导致非综合征性耳聋的确切分子机制，将有助于我们理解正常听力的基本过程，从而开发治疗性干预措施。”