国科大杭高院，最新Nature Chemistry！

合成有机化学家不断从生物催化过程中汲取灵感，以创新现有催化平台之外的合成方法。在此背景下，尽管1,2-氨基迁移代表了一种可行的生化过程，但它在合成有机化学界仍未得到充分利用。

鉴于此， 中国科学院大学杭州高等研究院 张夏衡研究员 展示了 一种通过生物催化机制和光氧化还原催化的协同组合实现的仿生1,2-氨基迁移 。该平台利用丰富的α-氨基酸衍生物和易得的有机分子作为偶联伙伴，实现了 γ-取代的β-氨基酸的模块化合成 。这种 温和的方法具有出色的底物和功能兼容性，可提供多种γ-取代的β-氨基酸（超过80种例子），而无需费力的多步合成 。由实验观察和理论分析支持的机理研究表明， 1,2-氨基迁移机制涉及对α-乙烯基-醛亚胺酯的自由基加成、3-外三环化和随后的重排过程 。预期这种转化将成为高效构建非天然γ-取代的β-氨基酸的多功能平台。相关研究成果以题为“Biomimetic 1,2-amino migration via photoredox catalysis”发表在最新一期《 Nature Chemistry 》上。

值得一提的是，张夏衡研究员在2018年与2020年，就以第一（和共一）作者的身份连发两篇《nature》!

【仿生 1,2-氨基迁移】

从历史上看，通过模拟I类醛缩酶开发烯胺催化和探索硫胺素依赖性酶的Breslow中间体都强调了基本的生化过程如何激发高影响力的有机转化。通过这些例子，作者强调 借鉴酶化学可以带来突破——就像烯胺催化一样（并最终获得了诺贝尔奖） 。接下来，在传统的合成化学中，功能组(FG)迁移转化受到的关注远低于“自身转化”（如标准交叉偶联，其中取代基被替换而不是重新定位）。尽管如此， FG迁移可以简化重要区域异构体的合成，并允许后期结构重排——这是药物开发中一个强大的概念。 一个相关的生化例子是LAM催化的α-赖氨酸与β-赖氨酸的相互转化，突出了真正的1,2-氨基迁移。将这种重排的本质移植到有机催化、基于光氧化还原的系统中是这项工作的核心创新。从概念上讲， 作者推断，如果α-乙烯基氨基酸（更具体地说是α-乙烯基-醛亚胺酯）可以被自由基攻击，那么新形成的自由基中间体可以环化到亚胺上，形成氮杂环丙基卡宾基自由基，进而开环，将氨基从一个碳转移到相邻位置。这有助于在一次合成操作中将α-氨基酸衍生物转化为β-氨基酸。 因此，图1是概念锚点：它展示了 作者的新1,2-氨基迁移如何与现有的酶促“变位酶”策略相似，同时也解释了其潜在的合成效用。

图 1. 通过光氧化还原催化进行仿生 1,2-氨基迁移

【反应设计和优化】

作者提出通过 将α-乙烯基-α-氨基酸(A)与适当电子缺陷的醛(ArCHO)缩合形成亚胺中间体(D) 。自由基前体(B)，例如三氟甲烷亚磺酸钠(CF₃SO₂Na)，在光氧化还原催化下被激活，产生添加到α-乙烯基部分的自由基，得到γ-FG-β-自由基中间体(E)。加成后，3-exo-trig环化捕获亚胺氮，产生氮杂环丙基卡宾基自由基(F)。环应变随后触发开环，其中氨基从其原始位置(α)迁移到相邻位置(β)。最后，所得自由基(G)被还原，允许在酸性后处理后形成产物，产生γ-FG-β-氨基酸(C)。优化数据(图2b)： 氟化醛如3,5-双(三氟甲基)苯甲醛被证明是最有效的。 他们进一步测试了不同的光催化剂，得出结论， Ir(dtbbpy)(ppy)₂PF₆特别适合，因为它大大提高了产量。 对照实验表明，省略光催化剂或光会完全停止反应，强调 光氧化还原条件的必要作用 。通过将催化剂负载调整为3mol%，并仔细选择碱和溶剂，他们实现了 高达88%的所需γ-CF₃-β-亮氨酸衍生物的产率 。

图 2. 设计方案、优化和对照实验

【机理研究】

本文说明了这种化学反应范围广泛且用途广泛，涵盖了多种自由基、氨基酸和下游应用。作者重点介绍了这些 β-氨基酸的效用：（1）克级合成 ：该反应可以在22mmol的大规模下进行，以可观的产量制备γ-三氟甲基-β-丙氨酸，证实这种方法的规模超出了实验室小批量。 （2）下游多样化 ：保护基团操作可以形成氮杂环丁烷（通过甲磺酰化、还原和Mitsunobu化学）或β-内酰胺（通过甲磺酰化、水解和分子内缩合），这两者都是药物设计中极其有价值的支架。 （3）脱羧Giese加成和脱羧氟化 ：一旦存在游离羧基，作者就会说明标准的基于自由基的反应，这些反应会进一步修饰新形成的β-氨基酸。 （4）Curtius重排 ：将羧酸转化为酰基叠氮化物会产生邻位二胺结构，这再次强调了重排氨基酸的合成柔韧性。 （5）初步不对称研究 ：通过添加手性(salen)Mn(III)复合物进行手性诱导，该复合物可以与中间自由基配位。这为一些含膦酸酯的产品产生了中等的对映选择性，暗示了未来不对称1,2-氨基迁移的可能性。 （6）后期修改 ：该方法可用于修改类药物片段，例如将所得β-氨基酸与特拉匹韦片段偶联以制备三肽。他们还展示了一种通往抗糖尿病药物西他列汀甲基化类似物的捷径，强调了 通过简单切换自由基前体快速生成类似物的潜力 。

图 3. 合成应用

【机理研究】

本文 转化是一种自由基介导的重排，让人想起生物学中的LAM反应，但现在是在可见光下的纯合成条件下实现的 。四个主要证据： （1）过程的自由基性质： 添加自由基清除剂TEMPO可完全抑制反应。这样的结果强烈表明，一个或多个自由基中间体对于催化循环是必不可少的。 （2）自由基捕获实验 ：作者添加1,1-二苯乙烯来捕获膦酰基自由基，分离加合物以确认这些自由基在溶液中的存在。 （3）γ-FG-β-自由基与γ-FG-α-自由基的捕获 ：观察到直接非迁移产物和重排产物的部分形成，这意味着相对于新生亚胺在γ位置形成的自由基（相对于原始α-氨基酸的“β-自由基”）和开环的“α-自由基”（相对于最终的β-氨基酸）都可以在某些条件下被捕获。这种结果的混合支持了这样一种观点，即 3-exo-trig环化和随后的开环实际上正在发生（即氮杂环丙基自由基暂时存在） 。 （4）DFT计算 ：通过密度泛函理论，作者绘制了自由能分布图。 将自由基添加到乙烯基末端后，会进行低屏障3-exo-trig环化，形成氮杂环丙基自由基，然后以放能方式开环（释放约8-9kcal/mol） 。自旋密度分析直观地证实了 单个电子在环闭合和重新打开时如何定位在不同位置 。