前天，Sanford-Burnham医学研究所Carl F. Ware、美国Inhibrx公司Shahram Salek-Ardakani、La Jolla免疫学研究所Michael Croft共同通讯《Nature reviews drug
discovery》发表综述“Targeting the TNF and TNFR superfamilies
in autoimmune disease and cancer”，讨论了靶向自身免疫疾病和癌症中的TNF和TNFR超家族。
在自身免疫和炎症性疾病中，TNF超家族及其受体发挥着关键作用。TNF抑制剂，如英夫利西单抗，已成功用于治疗类风湿性关节炎、银屑病和克罗恩病。然而，其疗效存在差异，新的策略正在探索中。例如，靶向可溶性TNF或特定受体（如TNFR1和TNFR2）的研究正在进行，旨在提高治疗活性并降低毒性。TNFR1拮抗剂和TNFR2激动剂已进入早期试验阶段，TNF信号传导的小分子抑制剂也在研究之中。
CD40 - CD40L相互作用是一个潜在的治疗靶点。最初使用CD40L中和抗体的试验因血栓栓塞活性而面临挑战。目前正在测试缺乏Fc区域或具有突变的新型抗体构建体，其中一些在干燥综合征中显示出对疾病的调节作用。然而，总体临床益处尚不明确，可能需要与其他T和B细胞调节剂联合治疗。
BAFF/APRIL网络同样重要。贝利木单抗是一种BAFF中和抗体，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮，但其疗效因人而异。该网络的其他成分，如TACI - Fc融合蛋白和靶向BCMA的嵌合抗原受体（CAR）疗法，正在研究中。针对BCMA的疗法，包括CAR - T细胞和双特异性T细胞衔接器，在多发性骨髓瘤的治疗中显示出良好的前景。
靶向OX40 - OX40L的抗体治疗结果喜忧参半。最初在轻度过敏性哮喘中的试验失败，但近期在特应性皮炎中的研究较为乐观。罗卡利单抗和阿米替利单抗在中重度特应性皮炎中表现出显著疗效，OX40/OX40L靶向治疗在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等其他疾病中也具有潜在应用价值。
靶向DR3 - TL1A的抗体在溃疡性结肠炎和克罗恩病中表现出良好的治疗前景。PF -
06480605和PRA023已显示出内镜改善和临床反应，PRA023治疗溃疡性结肠炎的III期试验已启动。其他潜在适应症包括银屑病、特应性皮炎和类风湿性关节炎。
CD30 - CD30L阻断疗法正在探索中，一种针对CD30L的中和抗体已完成I期安全性试验。本妥昔单抗（Brentuximab vedotin）是一种细胞毒性CD30抗体，已被批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和其他淋巴瘤。
靶向LTβR/HVEM - LIGHT通路的治疗药物面临挑战。贝奈西普（Baminercept）在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中未达到临床终点，可能是由于LIGHT和LTαβ的差异表达以及患者的异质性。奎索利单抗（Quisovalimab）在COVID - 19患者中显示出一定的保护作用，但在哮喘治疗中未达到终点。该通路的复杂性和信号传导的潜在冗余性对LIGHT抑制剂的成功构成了挑战。
靶向Fn14 - TWEAK的抗体治疗效果有限。在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮中的I期试验未推动进一步研究，但在银屑病和特应性皮炎中的潜在适应症正在探索中。TWEAK的异质表达以及与其他分子的潜在冗余性可能需要联合治疗方法。
RANK - RANKL靶向治疗在炎症性疾病中显示出潜力。地诺单抗（Denosumab）是一种RANKL中和抗体，已被批准用于治疗骨质疏松症，并正在研究其在类风湿性关节炎和骨关节炎中的应用。然而，其在克罗恩病中的作用尚不清楚，可能需要与其他分子联合治疗。
在癌症治疗中，TNFRSF/TNFSF也是一个重要靶点。4 - 1BB激动剂在增强抗肿瘤免疫方面表现出良好的前景。首个包含4 - 1BB信号域的CAR - T细胞疗法已被批准用于治疗B细胞淋巴瘤。第二代激动剂正在进行临床试验，重点是优化激动作用同时降低毒性。OX40激动剂的疗效参差不齐，部分患者有反应，但总体效果有限。目前正在探索对抗体结构进行修饰和工程改造。CD27激动剂作为单一疗法的疗效较为温和，结合CD27激动和PDL1阻断的双特异性分子正在研发中。GITR激动剂的临床益处有限且存在毒性，改进版本和替代策略正在研究中。CD40激动剂在联合治疗中具有潜力，特别是与化疗或免疫检查点抑制剂联合使用。塞鲁单抗（Selicrelumab）是研究最为广泛的激动剂，正在进行的试验评估其与其他药物的联合使用效果。TNFR2靶向抗体有两个目标：阻断TNF与Treg细胞上TNFR2的相互作用，或激活CD8+ T细胞上的TNFR2。几种激动剂和拮抗剂已进入早期临床试验阶段。LTβR/HVEM - LIGHT激动作用可能支持抗肿瘤免疫，但基于LIGHT的治疗药物面临着被DcR3中和和脱靶效应等挑战。精准医学方法对于确定合适的癌症适应症至关重要。TRAILR激动剂的疗效有限，第二代激动剂和联合治疗方案正在探索中。FAS - FASL靶向治疗面临挑战，阻断FAS - FASL相互作用可能更具治疗价值。阿苏纳塞普（Asunercept）在胶质母细胞瘤和骨髓增生异常综合征中显示出良好的治疗前景。BAFFR/BCMA/TACI
- BAFF/APRIL靶向治疗在多发性骨髓瘤和B细胞癌症中具有重要意义。针对BCMA的CAR - T细胞和双特异性T细胞衔接器已显示出良好的疗效，并已被批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。CD30 - CD30L靶向治疗用于直接杀死霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞。本妥昔单抗已被批准用于治疗这些淋巴瘤。Fn14 - TWEAK靶向治疗仍处于临床前研究阶段，但Fn14在非肿瘤细胞中的广泛表达带来了挑战。
在自身免疫和炎症性疾病中，伴随诊断对于最大限度提高治疗效果至关重要。结合人类表达、遗传关联和动物模型数据有助于选择合适的疾病适应症和患者。然而，目前对生物标志物的了解有限，人工智能方法可能有益。联合治疗可能是克服单一TNFSF相互作用阻断局限性的必要手段。靶向多个TNFSF成员或共同靶向调节免疫系统不同分支的分子可能更有效。双特异性和多特异性生物制剂具有潜力，但需要仔细考虑其结构、药代动力学和潜在不良事件。临床试验设计也应优化，以更好地评估对主要靶细胞的调节作用。
在癌症治疗中，优化激动作用是一个挑战。有效的TNFRSF信号传导需要受体聚类，目前正在努力改造Fc区域或创建不依赖FcR的抗体构建体。然而，与阻断受体治疗炎症性疾病相比，适当激活受体的挑战更大。TNFSF受体在正确细胞上的表达对于治疗成功也至关重要。正在探索提高常规T细胞上受体表达的策略，如与Toll样受体（TLR）配体或细胞因子联合治疗。脱靶活性是另一个关键问题，正在研究将肿瘤靶向双特异性抗体或配体构建体纳入治疗，以降低毒性。然而，最佳靶向策略仍有待确定。与标准治疗和其他免疫调节剂的联合治疗正在研究中，但需要基于生物学原理选择联合方案。
总之，靶向TNF和TNFR超家族在自身免疫疾病和癌症治疗中具有巨大潜力，但仍面临诸多挑战。需要持续的研究和开发来克服这些挑战，以充分发挥这些治疗靶点的潜力。
https://doi.org/10.1038/s41573-024-01053-9
