RNAi现象发现于上世纪90年代初期，
早在1998年，科学家AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人因此2006年获得诺贝尔生理医学奖
。
在诺奖的影响下，
罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等大药厂纷纷进入
RNAi
领域
。但
随后却因siRNA的不稳定性、潜在的免疫原性及高效体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度在2009年至2013年陷入低谷期。
经历过低谷期的
Alnylam、
Arrowhead、Dicerna等公司，纷纷潜心技术，在低谷期结束后，逐渐成长为
RNAi领域的三巨头。从技术路线上看，
三家企业专利多存在交叉授权，
抑制效率，毒副作用等
大同小异，适应症的选择也多有重合。
三家企业之间的最主要区别在于同一适应症下，选择靶向的基因不同，以及临床执行能力的高低，而非技术方面的差异。但
三家企业的发展却天壤之别，
Alnylam业已成为市值300多亿美元的
RNAi龙头企业，
Dicerna及时卖身，给与股东回报，而
Arrowhead迄今仍未有药物上市，市值仅为
Alnylam的十分之一。
Alnylam：
扛起
RNAi疗法大旗
“Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，数千年来一直被用于航海导航的“宇宙灯塔”，这就是Alnylam公司名称的由来。
自2002年成立之后，
Alnylam一直致力于解决siRNA的递送问题，尝试了偶联物、脂质纳米颗粒、生物材料等多种递送方式，最终GalNAc
成为了向肝脏递送寡核苷酸的主要技术，形成了公司的专利核心。
在
Alnylam潜心研发递送技术的同时，行业对
RNAi领域的态度也由热转冷，
罗氏、辉瑞、默沙东等大药企纷纷退出该领域，
Alnylam的股价也跌入低点，不能不裁员续命
。
为了重获市场信心，
Alnylam决定将发展重心从平台技术转移到管线研发，只要临床数据过硬，资金会再次涌入
RNAi领域。
2011年，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划，意在在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。
这次战略转向非常成功，到2015年末，Alnylam将8个项目推进临床阶段，并于
2018年推出全球首款siRNA疗法ONPATTRO，自此之后，
Alnylam实现了几乎每年一款新药的获批上市
，
至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（与诺华合作开发）和inclisiran。
2021年初，Alnylam又制定并启动“Alnylam p5×25”战略，重点计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术（Biotech）公司，具体而言，Alnylam打算在2025年结束时实现以下目标：
在高目标的背后，是Alnylam超高临床转化率带来的自信。
在临床1期至3期阶段，
公司
累计转化率达到64.4%，而行业整体的转化率只有5.7%，
Alnylam是行业平均水平的11倍
。
与大部分biotech糟糕的商业化不同，
Alnylam在药物销售方面表现优异。
8月1日，Alnylam发布了2024年第二季度财报，
上半年总收入11.54亿美元，同比增长80.9%；
净产品收入7.75亿美元，同比增长33.2%，同时
将全年业绩指引
上调至15.75亿美元至16.5亿美元。
除了良好的业绩，
Alnylam在研发方面依然有着不俗的表现，仅在上半年就有多个突破：
此外，
Anlynam还在
脑淀粉样血管病、
2型糖尿病、阿尔海默兹症等领域进入临床阶段。
借助RNAi技术平台，
Anlynam每年申请2-4个研究性新药(IND)。鉴于高效的研发与出色的商业化能力，2020年，
黑石生命科学
（Blackstone Life Sciences）和Alnylam达成战略合作，黑石将提供高达20亿美元的资金来支持Alnylam开发创新RNAi疗法，治疗多种严重疾病患者。
在一系列研发和销售成功的推进下，
Anlynam的市值在过去十年间上涨了近6倍，
产品收入几乎可以覆盖研发及管理费用，已经具备自我造血能力，成为
RNAi领域名副其实的领头企业。
趁着
RNAi领域
在2010年前后的艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，
绕过Alnylam的专利限制，形成其专属的TRiM平台。
Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等，看到了
TRiM平台的潜力，
Arrowhead开发了在肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。
与
Anlynam类似，
Arrowhead也提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。
但与已经
手握5款获批上市药物的
Anlynam不同的是，
Arrowhead还在证明自己的路上，临床研发执行效率成为
Arrowhead发展的最大短板：
一方面，
临床进度缓慢，使得后续不断涌现的新技术对公司管线构成竞争
，甚至来自同一
RNAi领域的后起之秀，对公司形成威胁，如
Avidity(NASDAQ:RNA)的市值已经超过
Arrowhead；
另一方面，
缓慢的临床进度直接导致了自身造血能力的匮乏，这一点在
Arrowhead的发展过程中体现的尤其明显
。
面对融资环境不佳，以及管线搁置等难题，
Arrowhead选择了大量
剥离资产，并以BD的形式获得融资。
自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的阶段，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。
