在仿制药一致性评价开发过程中，我们经常会遇到参比制剂或自研制剂的批内差异较大，不能满足第1个时间点溶出结果的相对标准偏差≦20%或者自第2个时间点至最后时间点溶出结果的相对标准偏差≦10%的条件，因此不能用相似因子（f2）来比较相似性。
除了优化溶出条件和改进处方工艺外，我们通常会舍弃第一个偏差较大的点（通常这种做法是缺乏科学依据的，特别是有法规推荐的取样点时）。其实，不适用f2的时候我们可以采用非模型依赖多变量置信区间法来计算相似性。
2015年02月05日，国家食品药品监督管理总局关于发布《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》，其中对于批内溶出量相对标准偏差大于15%的药品，可能更适于采用非模型依赖多变量置信区间方法进行溶出曲线比较。
2016年3月18，国家食品药品监督管理总局发布《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016年第61号），其中提到当溶出曲线不能采用相似因子（f2）法比较时，可采用其他适宜的比较法，但在使用时应给予充分论证。
FDA的指导原则《Guidance for Industry：Dissolution Testing ofImmediate Release Solid Oral Dosage Forms》，在V.DISSOLUTION PROFILE COMPARISONS：B. Model Independent Multivariate Confidence Region Procedure的章节中也明确指出：In instances where within batch variation is more than 15% CV, a multivariate model independent procedure is more suitable for dissolution profile comparison。
CFDA和FDA对非模型依赖多变量置信区间法的比较步骤是一致的：
测定参比样品溶出量的批间差异，然后以此为依据确定多变量统计矩（Multivariate statistical distance，MSD）的相似性限度。
确定受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩（MSD）。
确定上述步骤2中受试和参比样品实测溶出量多变量统计矩（MSD）的 90%置信区间。
如果受试样品的置信区间上限（3）小于或等于参比样品的相似性限度（1），可认为两个批次的样品具相似性。
但是CFDA和FDA均未说明MSD具体如何计算，现用最广的计算函数就是1996年FDA专家Yi Tsong 等人在论文《Statistical Assessment Ofmean Differences Between Two Dissolution Data Sets》一文中采用的Mahalanobis Distance（哈拉诺比斯矩，也有人译作马氏距离），计算公式如下：
以下列3批参比制剂和1批受试制剂的样本数据为例来计算溶出曲线的相似性。计算软件采用中国药科大学张勇博士开发的DDSolver。
我们用DDSolver分别计算参比1和参比2、参比1和参比3、参比2和参比3的MSD值为：0.6976、0.9464、1.1379，选择MSD的相似性限度为最大值1.1379。
2. 计算受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩（MSD）为2.0972。
3. 计算受试和参比样品平均溶出量的多变量统计矩（MSD）90%置信区间为0.7745-3.4199。
4. 多变量统计矩（MSD）90%置信区间上限3.4199大于参比样品的MSD相似性限度1.1379，因此，受试制剂与参比制剂不具相似性。受试和参比样品平均溶出量的溶出曲线如下。
虽然以上数据不满足f2计算条件，为了进行比较，我们尝试计算受试和参比样品平均溶出量的f2值为54.75，结果判断为相似，而推荐的MSD的方法判断为不相似。因此，根据指导原则科学合理的选择相似性计算方式非常重要。
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