EPFL唐力教授最新nature：2型细胞因子IL-4融合蛋白改善耗竭CD8+T细胞增敏肿瘤免疫治疗

当前的癌症免疫治疗，例如免疫检查点抑制（ICB）和过继性T细胞转移（ACT）疗法，主要依赖于诱导1型免疫来消灭癌细胞。尽管临床成功显著，但抗药性和复发的出现表明，仅增强1型免疫可能不足以在大多数患者中引发持久的抗肿瘤效果。缺乏持续反应部分归因于癌症反应性T细胞的耗竭现象，这些细胞最终变得完全失能，无法控制癌症进展。在慢性抗原刺激下，癌症反应性CD8+ T细胞逐渐分化为终末耗竭的（TCF-1−TIM-3+）CD8+ T细胞（CD8+ TTE），这是来源于祖细胞耗竭（TCF-1+TIM-3−）CD8+ T细胞的一部分。CD8+ T TE 细胞比祖细胞耗竭T细胞具有更强的细胞毒性，并直接参与消灭癌细胞。然而，这些细胞显示出生存能力不足和增殖能力受损的挑战。维持这些细胞在肿瘤微环境（TME）中的存在并保持其效应功能是一大挑战，因为它们对当前的免疫治疗反应有限。

除了1型免疫的已知作用外，最近的研究还表明2型免疫在促进抗肿瘤效果方面具有积极作用。辅助T细胞2（TH2）介导的抗肿瘤免疫被证明能够通过重塑血管和诱导癌细胞缺氧与死亡，在组织层面上抑制癌症。此外，在抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞的输注产品中，TH2细胞的功能与接受CAR-T细胞治疗的急性淋巴细胞白血病患者的超长期无事件生存（超过54个月）之间存在强烈的正相关。尽管有这些发现，如何协调1型和2型免疫以实现持久的抗肿瘤反应仍然是一个未被充分探索的领域。

本文展示了利用一种2型细胞因子Fc–IL-4，可以增强ACT和ICB免疫治疗介导的1型抗肿瘤免疫的持久性，从而在多个同种异体和异种移植肿瘤模型中实现持久的肿瘤退缩和抗肿瘤免疫记忆。Fc–IL-4特异性地恢复了CD8+ TTE细胞的活力，这是一种在肿瘤中具有强大癌细胞细胞毒活性的耗竭T细胞亚群，增强了它们的糖酵解代谢和细胞内NAD+水平，这一过程依赖于LDHA。该研究强调了协调1型和2型免疫在未来癌症免疫治疗开发中的巨大潜力。

【图文解读】

图一. Fc–IL-4和过继性T细胞联合后，可以增加内源性和外源性CD8+T细胞比例，单细胞分析发现 Fc–IL-4可能通过增加 CD8+ T TE 细胞发挥作用 。

图二. Fc–IL-4联合CAR-T和PDL1，CTLA4在多种鼠源细胞系和人源细胞系模型中，均证明了这种联合显著提高了抗肿瘤效果，并延长了生存 。此外，联合治疗产生了免疫记忆，可以抵抗再挑战肿瘤。

图三. 进一步研究 Fc–IL-4如何作用 CD8+ T TE 细胞 。各种抗体中和实验表明cd8+T细胞的核心作用。 CD8+ T TE 细胞是改变的最主要的核心的亚型。进一步分析发现 Fc–IL-4可以通过受体直接作用 CD8+ T TE 细胞，它不会影响细胞的增殖，但是能提高细胞的存活。

图四. Fc–IL-4提高 CD8+ TTE 细胞的存活是提高了其糖酵解 。具体通过 STAT6 signalling and PI3K–AKT–mTOR axis.

图五.进一步找相关的酶，发现 Fc–IL-4提高