Nat Commun丨厦门大学刘欢/山一医刘志强研究表明EZH2是骨髓瘤诱导的溶骨性骨破坏的可行治疗靶点

iNature · 公众号 · · 2025-02-04 09:16

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骨髓瘤骨病是一种并发症，其特征是溶骨性病变、骨形成减少、骨痛和骨折风险增加。了解这些潜在机制对于开发有效的治疗方法至关重要。

2025年1月31日，厦门大学医学院刘欢及山东第一医科大学附属肿瘤医院刘志强共同通讯在 Nature Communications 上在线发表题为 “ EZH2 serves as a viable therapeutic target for myeloma-induced osteolytic bone destruction ” 的研究论文，该研究 展示了zeste同源物2（EZH2）增强子在骨髓瘤细胞诱导的骨病变中的作用。

研究表明，骨髓瘤相关脂肪细胞产生的细胞因子激活骨髓瘤细胞中EZH2的表达。此外，研究发现EZH2与转录因子AP2α形成转录抑制复合物。该复合物促进肿瘤抑制基因EMP1启动子区组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），导致转录沉默。EMP1沉默导致骨髓瘤细胞增殖增加，同时分泌促进骨破坏的溶骨性细胞因子。 重要的是，EZH2抑制剂可有效治疗骨髓瘤诱导的溶骨性病变。因此，靶向EZH2为预防和治疗骨髓瘤骨病提供了潜在的治疗策略。

多发性骨髓瘤是由骨髓中的恶性浆细胞引起的恶性肿瘤，仍然是一种无法治愈的疾病。溶骨性骨病是骨髓瘤的突出特征，影响超过 80% 的患者，并引起病理性骨折、剧烈骨痛、脊髓压迫和高钙血症等各种并发症。骨骼破坏的有害后果极大地损害了受影响个体的生活质量，并导致生存结果不佳。

EZH2是PcG基因家族的核心成员，在调节组蛋白H3上赖氨酸27残基（H3K27me3）的三甲基化中起着至关重要的作用，从而抑制基因转录。在正常生理条件下，EZH2在个体发育、干细胞分化、自我更新、细胞周期维持、细胞自噬和细胞凋亡、DNA损伤修复和衰老以及细胞命运测定中起着至关重要的调节作用。此外，在许多肿瘤中观察到EZH2表达的激活，并在肿瘤发生和肿瘤进展中起重要调节作用。在肺癌中，EZH2抑制E2F转录因子1（E2F1）调节的细胞凋亡、侵袭、转移和耐药性。

骨髓瘤细胞和脂肪细胞中EZH2介导的信号通路（摘自 Nature Communications ）

在黑色素瘤中，EZH2敲除小鼠模型表现出淋巴结和肺转移减少。在胰腺癌模型中，EZH2过表达促进上皮-间充质转化（EMT）和血管生成。在卵巢癌中，EZH2抑制趋化因子CXCL9的表达，从而调节CD8+T细胞浸润到肿瘤中。在骨髓瘤中，EZH2与患者的不良预后密切相关。此外，EZH2通过调节IRF4-Myc信号轴促进骨髓瘤细胞增殖。初步工作还揭示了骨髓瘤细胞整合素受体与骨髓脂肪细胞结合，通过PI3K/Akt信号传导和核因子κB（NF-κB）信号传导促进脂肪细胞中EZH2的表达。这些重编程的脂肪细胞获得了诱导骨病变的能力。然而，目前尚不清楚EZH2是否有助于骨病变的形成。

该研究通过体外、体内和患者样本研究的结合，报道了EZH2在骨髓瘤诱导的骨病中具有独特的作用。研究发现骨髓瘤相关脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素6（IL6）激活骨髓瘤细胞中的EZH2。转录因子AP2α直接与EZH2相互作用，形成转录抑制复合物。该复合物促进组蛋白H3上赖氨酸27残基在肿瘤抑制基因EMP1启动子区域的三甲基化，导致转录沉默。抑制EMP1导致骨髓瘤细胞增殖增加和破骨细胞生成细胞因子上调，最终促进溶骨性骨病变。有趣的是，在体外和体内模型中，EZH2抑制剂均显著改善骨髓瘤诱导的溶骨性骨病变。 研究结果不仅为癌症诱导的骨破坏机制提供了见解，而且还通过靶向EZH2为溶骨性骨病变的肿瘤患者提供了一种潜在的治疗策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56506-5

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