上海药物所杨伟波课题组：仿生模块化策略助力大环肟类甲型流感病毒H1N1抑制剂的开发

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-05-27 17:07

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导语

流感病毒为RNA病毒，属于正黏液病毒科，主要分为甲（A）、乙（B）、丙（C）、丁（D）四种类型，其中甲型流感病毒最常见。1918年，造成全世界约10亿人感染的大流感即是甲型流感病毒H1N1所引起；2009年，全球H1N1 疫潮再次大爆发，WHO将甲型H1N1流感警告级别提升为最高级6级……2019年至今，随着世界范围新冠病毒的蔓延，对于与新冠病毒有着相似特征，能够引发大流行的甲型流感病毒，我们需要始终提高警惕。

目前小分子类抗甲型流感病毒药物主要分为四类（图1A）：离子通道M2抑制剂、神经氨酸酶NA抑制剂、血凝素HA抑制剂和RNA依赖性RNA聚合酶RdRp抑制剂。这些药物分别针对病毒感染过程所涉及到的四种关键流感病毒蛋白，将其抑制，以发挥抗病毒作用。然而，药物数量的有限性和日趋严重的耐药性是该类药物所面临的巨大挑战。此外，基因突变和重配株不断更新所导致的免疫逃逸，也使疫苗效力显著降低。因此，新型、克服耐药性的小分子抗甲型流感病毒药物的研发显得尤为迫切。

大环化合物由于具有独特的空间结构和理化性质，而逐渐成为药物研发的热点领域。 中国科学院上海药物研究所杨伟波课题组 长期致力于利用仿生模块化策略构建大环化合物的研究（ Nat. Commun. 2020 , 11 , 2151.; J. Am. Chem. Soc. 2020 , 142 , 9982.; Nat. Commun. 2021 , 12 , 1304.; Chin. Chem. Lett . 2022 , 33 , 2015; Cell Chem. Biol. 2022 , 29 , 1126; J. Med. Chem. 2023 , 66 (4), 2550; Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , 62 (15), e202218886）。2023年，他们通过铑催化的双碳氢键活化反应构建大环肟骨架，发现了具有抗H1N1活性的全新骨架化合物 1 （图1B）（ Chem 2023 , 9 (3), 607-623）。

前沿科研成果

仿生模块化策略助力大环肟类甲型流感病毒H1N1抑制剂的开发

近期，上海药物所杨伟波课题组在 Journal of Medicinal Chemistry 上发表了题为“Modular Biomimetic Strategy Enables Discovery and SAR Exploration of Oxime Macrocycles as Influenza A Virus (H1N1) Inhibitors”的文章（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00319）。在化合物 1 的基础上作者开发出了更强效的大环肟类H1N1抑制剂，为新型大环骨架在抗病毒以及其他领域的应用提供了参考。

图1 .（A）代表性甲型流感病毒抑制剂；（B）仿生模块化策略发现大环肟化合物 1 具有一定的抗H1N1作用；（C）构效关系研究得到多个高活性H1N1抑制剂。（来源： J. Med. Chem. ）

化合物 1 具有独特的立体结构，含有肟和 α , β -不饱和内酯等官能团，而不含有常规的抗病毒药效团，理论上无法用现有的抗病毒机制对其活性进行解释，故推测化合物 1 可能占据新的蛋白结合位点，具有新的抗病毒机制。文章以 1 为先导化合物进行结构优化（图1C），开展新型大环类H1N1抑制剂的合成与构效关系研究，进行抗H1N1新结构骨架和作用靶标的探索。

环的大小影响分子的空间构型，首先对其进行探究（表1）。发现将Part Ⅰ（图1C）的脂肪链缩短，得到14元大环时活性最优（化合物 3 ）；大环开环，活性丧失。

表1. 环大小的构效关系探究（来源： J. Med. Chem. ）

苯环对于大环的贡献可能在于构象限制或形成疏水相互作用等，由于合成方面的因素，保留苯环，进行取代基的更换，未发现显著优于4-CF ₃ 的取代（表2）。

表2. 芳香环取代基的构效关系探究（来源： J. Med. Chem. ）

α , β -不饱和内酯需保留（表3）。端烯还原、加成或经Heck反应引入不同的片段，活性均明显降低或丧失；内酯转化为内酰胺，活性略有降低；在 α , β -不饱和内酯中另一侧的α位引入( S ) - CH ₃ 时，活性显著提高（化合物 21 ），其他取代基的引入均使活性明显降低或丧失。

表3. α , β -不饱和内酯的构效关系探究（来源： J. Med. Chem. ）

甲氧基肟需保留（表4）。将肟水解至酮或甲氧基肟脱甲基，活性显著降低；而随着肟取代基体积的增大，活性也逐渐丧失。

上海药物所杨伟波课题组：仿生模块化策略助力大环肟类甲型流感病毒H1N1抑制剂的开发

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