NCF2017丨降脂治疗热点辩论：以LDL-C降幅为目标 vs. 以LDL-C水平为目标

程翔教授：以LDL-C降幅为治疗目标更好

LDL-C低一点更好并未见具体LDL-C水平与事件拐点，多项荟萃分析显示，LDL-C水平越低，粥样斑块体积越趋于减小，心血管事件发生率越低，且未见LDL-C低至哪个具体水平与心血管事件关系出现拐点。

RCT证据均未设定具体LDL-C目标水平，目前他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂或其他降脂措施的随机对照试验（RCT）均未设定具体LDL-C目标值，这种情况下人为设定LDL-C目标值，要求所有患者降至某一个具体水平显然不合适。

即使LDL-C基线小于70 mg/dl降低50％同样有获益，采用影像学评估的研究证实，LDL-C降幅≥50％可实现斑块逆转。荟萃分析等显示，无论基线LDL-C如何，尤其是LDL-C基线小于70 mg/dl时，LDL-C降低50％均可获得显著获益，由此可见以LDL-C降低50％作为目标更为合理。

以LDL-C降低50％作为目标获益更大，例如：患者基线LDL-C水平100mg/dl（2.5 mmol/L），LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件风险降低23％，据此估算以LDL-C降幅50％为目标CVD风险降低29％；而若以1.8 mmol/L为目标， CVD风险降低16％，可见前者获益更大（表1）。

表1. 基线LDL-C 2.5 mmol/L不同目标的获益

指南采用以LDL-C降幅为目标：2013 ACC/AHA ASCVD指南对临床ASCVD患者推荐每日剂量平均使LDL-C降低≥50％的高强度他汀；2016年ESC/EAS指南对基线 LDL-C 70～135 mg/dL的极高危患者推荐LDL-C至少降低50％，基线 LDL-C 100～200 mg/dL的高危患者LDL-C至少降低50％； 2016中国成人血脂异常防治指南亦有对特定患者LDL-C降低≥50％或约30％的幅度目标推荐。

以LDL-C降低50％作为目标临床可及，现有药物可以实现LDL-C降幅≥50％，如瑞舒伐他汀10～20 mg单药治疗可使LDL-C降低47％～55％，10～20 mg瑞舒伐他汀联合其它降脂药可使LDL-C降低60％以上，因此，无论他汀单药治疗还是他汀联合其它药物均可达到以降幅为目标的需要。

总之，现有证据证实，LDL-C降幅越大心血管获益越大，且没有证据支持LDL-C降到哪个具体目标值更好；指南支持将LDL-C降幅作为治疗目标；现有治疗药物可以实现LDL-C≥50％的降幅，因此认为以LDL-C降幅为目标获益更大。

刘震宇教授：以LDL-C水平为治疗目标更好

LDL-C水平与ASCVD风险呈独立正相关，基因突变导致终生 LDL-C 水平维持在100 mg/dL（2.6 mmol/L）时，CHD 发生率极低；血管内超声研究证实，干预治疗所达到的LDL-C水平越低，斑块进展越慢， LDL-C水平＜70 mg/dl时斑块出现逆转；他汀随机对照试验也证实，治疗后LDL-C水平越低，ASCVD风险越低，LDL-C低至＜70 mg/dl时CVD风险已经很低；胆固醇吸收抑制剂研究强调，只要降低LDL-C水平，ASCVD风险就会降低；PCSK9抑制剂研究得出了同样的结果。所有这些试验均提示，治疗后LDL-C水平与ASCVD风险直接相关。

各种降脂措施RCT研究并无以LDL-C降幅为目标进行试验设计，而TNT（Treating to New Targets）研究和PROVE-IT研究虽未直接对比目标值，但间接探索了不同强度他汀治疗将LDL-C降至不同水平的心血管获益。

以LDL-C水平作为目标获益更大，例如：若患者基线LDL-C 4.1 mmol/L，以1.8 mmol/L为目标值CVD风险降低53％；降幅50％则CVD风险降低46％，因此以LDL-C水平为治疗目标获益更大（表2）。

表2. 基线LDL-C 4.1 mmol/L不同目标的获益

指南采用以LDL-C水平为目标，根据LDL-C降低与心血管事件之间的量效关系推算， 2016年ESC/EAS血脂指南首先提出的治疗目标是LDL-C水平，对极高危患者推荐 LDL-C目标为＜1.8 mmol/L（70 mg/dL），高危患者推荐 LDL-C目标为＜2.6 mmol/L（100 mg/dL）。2016中国成人血脂异常防治指南亦推荐LDL-C水平作为首要目标，如极高危患者LDL-C＜70 mg/dl，高危患者＜100 mg/dl。

刘教授最后总结，以LDL-C水平为治疗目标更佳：（1）各种研究均证明较低LDL-C水平ASCVD风险很低；（2）至少有间接的循征证据支持；（3）国内外权威指南一致采纳以LDL-C水平为目标且放在较优先位置；（4）有助于临床实施个体、规范化评估、诊疗，便于医患沟通，有利于提高患者依从性。

彭道泉教授：LDL-C降幅 or 水平哪个目标更佳？

中南大学湘雅二医院彭道泉教授指出，指南总体上有3种目标提法：LDL-C水平、他汀治疗强度和LDL-C降幅。2013 ACC/AHA指南取消了LDL-C目标值推荐，但推崇高强度他汀治疗，从LDL-C降幅≥50％的高强度他汀定义可见实际也暗含了幅度目标。那么大剂量他汀是否等于强效降脂？临床试验显示，同样剂量同种他汀降低LDL-C的幅度差异巨大，而强化他汀治疗的个体反应也存在很大差异。

HPS、PROVE-IT、A to Z、TNT和IDEAL等研究是确立LDL-C 70 mg/dl靶标的证据基础。且影像学研究显示，LDL-C 70～80 mg/dl似乎是AS斑块进展的临界点。但进一步研究证实，基线LDL-C＜70 mg/dl的急性心肌梗死患者可从他汀治疗中获益；基线LDL-C＜60 mg/dl甚至40 mg/dl的冠心病或等危症患者，他汀治疗可改善生存率。IMPROVE-IT研究证实LDL-C降至＜55 mg/dl可获得心血管获益，亚组分析显示LDL-C降至＜30 mg/dl获益更多。FORUIER研究提供了更直接的证据，证实LDL-C降至30 mg/dl带来显著心血管获益，提示降脂治疗获益无LDL-C阈值。

那么以LDL-C降低50％为靶标是否有证据？研究显示，LDL-C降低幅度不同，事件降低程度不同，提示他汀治疗获益不取决于剂量而取决于LDL-C降低幅度。荟萃分析显示，治疗后LDL-C＜70 mg/dl患者LDL-C降低＞50％较降低＜50％者事件显著减少，LDL-C降低百分数较LDL-C水平和他汀剂量更有预测价值。然而，LDL-C从基线水平降低的百分比幅度与事件风险降低呈连续相关，降低50％对某些患者或许并不足够。

最近一项研究对比了上述两种目标策略，发现以LDL-C 3.6 mmol/L为分界点采用不同靶标可使患者更大获益，这与2016 ESC/EAS指南推荐一致。降低LDL-C的获益与LDL-C的绝对值下降有关，LDL-C＞3.5 mmol/L采用绝对值目标＜1.8 mmol/L获益最大；LDL-C＜3.5 mmol/L采用降低＞50％为目标获益最大（图1）。

图1. 基于基线LDL-C水平采用不同目标策略以获取最大获益

彭教授最后总结，LDL-C降低越多，CVD下降越多；降脂治疗需要目标；我们可以根据LDL-C基线采用不同的目标策略，在LDL-C基线较低时，采用＞50％下降为目标，LDL-C基线较高时，采用＜1.8 mmol/L为目标，以期为患者带来最大益处。