EuroIntervention上新出了一篇SOTA，正巧昨天一块看到了，今天有时间就来写一写。这篇文章也是公开的，感兴趣的筒子们可以点击文后“
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”。
结构性瓣膜衰败/退化（Structural valve degeneration，SVD）是限制TAVR/TAVI或SAVR生物瓣膜耐久性的主要因素。目前，在运用于预期寿命更长、更低风险的人群后，生物瓣的长期耐久性已成为TAVR领域的一个关键目标。本文的研究者们（主要来自于法国Hopital Haut-Leveque中心和加拿大Quebec Heart and Lung Institute），即主要从生物瓣膜功能障碍（Bioprosthetic valve dysfunction，BVD）和衰败（
Bioprosthetic valve failure，
BVF）这两者着手，详细阐释了当前最新的进展与概况。
图1 该总数的中心图：TAVR的耐久性。（A）表示了瓣膜衰败的风险因素和机制，（B）显示了有关中期和长期TAVR耐久性的数据。PPM，prosthesis-patient mismatch；PVL，paravalvular leak；THV，transcatheter heart valve；ViV，valve-in-valve
BVD和BVF的定义、诊断和分期
BVD可能与非结构性的功能障碍有关，这里，非结构性功能障碍定义为任何非瓣膜固有异常所导致的BVD，如下图2。非结构性BVD包括瓣膜-患者不匹配（PPM）和瓣周反流（Paravalvular regurgitation），此类BVD常发生于术中，出院后随访期间通常比较稳定。相比之下，结构性BVD则是TAVR瓣叶、支架或瓣膜支柱的内在永久性变化，所引致的瓣膜狭窄和/或反流；与非结构性的不同，结构性BVD可在随访期间逐步发展。
图2 BVD和BVF的分类、病因和定义。BMI，body mass index；EOA，effective orifice area；FU，follow-up；HVD，haemodynamic valve deterioration
（一）BVD的定义和诊断
历史上，胸外科医师协会（Society of Thoracic Surgeons）曾将SVD定义为主动脉瓣再干预或瓣膜相关的死亡，绝大多数SAVR耐久性的数据即基于此终点。然而，这一定义明显低估了SVD的真实发病率，许多严重SVD的患者可能并不会被转诊进行再干预。于是，正如大家也都知道的，欧洲经皮心血管介入协会（European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions，EAPCI）/欧洲心胸外科协会（European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS）和瓣膜学术研究联盟-3（Valve Academic Research Consortium 3，VARC-3）提出了新的标准化定义，基于随访心超检查中结构性和血流动力学瓣膜衰败（HVD）的识别与分期，下图4即为VARC-3的四步算法。
图3 怀疑生物瓣膜功能障碍BVD的危险信号
图4 确定生物瓣膜功能障碍BVD的存在、病因、阶段和临床预后的四步算法。CECT，contrast-enhanced computed tomography；PET，positron emisson tomography；TOE，transesophageal echocardiography；TTE，transthoracic echocardiography
图5 对TAVR瓣膜的瓣叶和/或支架进行多模态成像，显示形态异常以确定生物瓣膜功能障碍BVD的类型。18F-FDG，18F-fluorodeoxyglucose
（二）BVD的分期
图6 生物瓣膜功能障碍BVD不同阶段的代表性案例，以及所建议的治疗措施。黄色箭头代表瓣膜增厚和运动减少；红色箭头提示彩色多普勒血流受限和湍流；白色箭头提示彩色多普勒血流不足。AR，aortic regurgitation；MG，mean gradient
图7 BVD和BVF的分期。AVA，aortic valve area；DVI，Doppler velocity index
如上图6和7，算法的第三步包括对结构性和血流动力学瓣膜衰败的严重程度进行分期。这里，EAPCI/EACTS与VARC-3标准化定义的主要区别在于，前者认为，当（i）主动脉瓣置换术（Aortic valve replacement，AVR）后，任何心超检查出现高跨瓣压差/梯度，或（ii）随访期间压差增加时，即存在结构性BVD；而VARC-3要求同时满足两个标准。这里也很容易看出，前者明显高估了结构性BVD的实际发病率，因为非结构性的PPM也包含在内。
（三）BVF的定义
所有类型的BVD，即使只有轻度或中度，均可能致BVF，从而损害瓣膜的耐久性。根据VARC-3，BVF的定义如上图7。另一方面，临床上不仅需要报告结构性BVF，还需要报告全因BVF，因为非结构性的BVD、瓣膜血栓形成和心内膜炎均可导致BVF。
结构性瓣膜损害的病因、机制与危险因素
SVD通常包括生物瓣膜瓣叶增厚和僵硬，由瓣叶组织纤维钙化重塑和/或瓣叶撕裂、穿孔、脱垂或连枷造成。约30%SVD的外科生物瓣膜，其实不存在瓣叶钙化。与外科瓣BVD中包含约40%的狭窄、30%反流和30%混合功能障碍不同，THV中>80%者以狭窄为主。
（一）危险因素
SVD的危险因素包括患者相关和瓣膜相关两大类。SAVR或TAVR后SVD的患者相关危险因素包括：年龄较小、女性、瓣环较小、心房颤动、糖尿病、代谢综合征、高胆固醇血症、高血压、终末期肾病、甲状旁腺功能亢进、妊娠以及以下参数水平升高：载脂蛋白B和载脂蛋白B/载脂蛋白A的比率、残留胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白相关磷脂酶A2、前蛋白转化酶枯草溶菌素/己烯酶9型（PCSK9）和钙磷产物。
瓣膜相关的因素包括生物瓣膜尺寸过小、严重的PPM、高跨瓣压力梯度、缺乏植入前生物瓣膜组织的抗钙化治疗，以及一些特定的生物瓣膜设计/模型。
还有一些TAVR的特异性风险因素，包括（i）手术时因装瓣、负荷或球囊后扩张而造成的瓣叶损伤；（ii）THV支架扩张不足或过度；以及（iii）非圆形或不规则的支架释放形态，也可能导致瓣膜血栓形成和加速SVD的风险。
图8 结构性瓣膜退化和衰败的危险因素和机制。AGEs，advanced glycation end products；ECM，extracellular matrix
（二）机制
普遍认为，SVD是因瓣叶反复受到机械应力和磨损，引致瓣叶纤维钙化变性而产生的。低度的免疫排斥、氧化脂质或血栓形成引发的炎症，也可致瓣叶组织的纤维钙化重塑和破坏。尽管目前戊二醛交联生物瓣膜组织的过程已被广泛采用，以降低生物瓣的抗原性并确保化学稳定性，但处理后的瓣膜可能并非完全“免疫惰性”，残存的动物抗原可能会诱发患者体液和细胞免疫反应，导致组织变性。这也部分地解释了年轻患者SVD发生更快的原因，因他们的免疫系统更强大。此外，戊二醛交联过程中可能会因瓣膜的损伤，引起钙内流，再与残留磷脂结合，形成一个易于钙晶体成核的环境。除了以上这些外，多种患者相关因素，例如脂质介导的炎症、晚期糖基化终产物（AGE）和血清蛋白的沉积、糖基化过程以及磷酸钙代谢失调，都会导致钙晶体生长，出现细胞外基质的破坏。
瓣膜相关因素中，瓣叶机械应力的增加是SVD的关键因素。小生物瓣、瓣膜支架变形、严重的PPM、以及跨瓣压差高的患者SVD风险更高，这可能是由于瓣叶机械应力增加和血流模式紊乱。在衰败的外科瓣中接受瓣中瓣的患者通常合并有较严重的PPM和高跨瓣压差，因此更易形成瓣膜血栓和SVD。TAVR术中造成的瓣膜结构损伤，也可能引起瓣膜退化，此时通过打开的组织基质内通路，会增加血浆分子和血液细胞成分的浸润和酶促降解。
（三）非结构性BVD、血栓形成、心内膜炎和SVD间的相互作用
通过扰乱瓣叶动力学和跨瓣血流模式，非结构性BVD使得血栓更易形成和出现SVD。TAVR后约20%（15-32%）的患者可能出现亚临床瓣叶血栓形成，主要发生在换瓣后的前2年，最初3-6月的风险最高。尽管50%的亚临床血栓可自发消退，且大多数情况下抗凝治疗可逆转，但仍可能诱发组织炎症，加速纤维化和钙化。
图9 文中举的，早期瓣膜血栓形成后虽经治疗消退，然而结构性瓣膜衰败仍然加速的案例：一名73岁女性患者植入了Sapien XT 23mm瓣膜，在术后30天出现了瓣膜血栓，引起了严重的生物瓣膜狭窄（A）。在2周抗凝治疗后，瓣膜血栓和狭窄几乎完全消失（B）。然而，该患者3年后出现了瓣膜衰败和中度狭窄（C）
TAVR和SAVR的耐久性比较
（一）TAVR后的瓣膜耐久性
图10 该文总结的，TAVR后瓣膜耐久性的数据，如图表中，主要来自于研究者们整理的单中心、多中心注册研究以及随机对照试验（RCT）和注册研究数据
（这篇文章中的图和表真的都很有用～）
（二）球扩式与自膨式TAVR瓣膜的耐久性
一些体外研究表明，球扩瓣（Balloon-expandable valves，BEV）的瓣叶机械应力高于自膨瓣（Self-expanding valve，SEV），此外，BEV通常表现出更频繁的严重PPM和随之而来的高跨瓣压差。
这句话可能有很大的争议，因此笔者把文中所引用的这篇文章原文截图在下方。
研究者们同时也写到，尚不确定这两类瓣膜的长期耐久性存在差异，尤其是目前也很少有临床研究来比较这一点，现有的临床证据常常又互相矛盾。
图11 今年发表在Structural Heart上的，体外研究对比BEV和SEV的文章
（注意虽然和这篇SOTA的作者不同，但是部分作者也来自于加拿大的Laval University）
图12 这篇研究中体外测试的主要结果
（三）TAVR与SAVR瓣膜的耐久性比较
TAVR和SAVR比较的RCT或注册数据的结果显示，TAVR的中期耐用性结果令人欣慰，与SAVR相比更有优势。
这一点现在应该没啥争议。
图13 根据VARC-3，TAVR和SAVR比较的RCT或注册研究中，2期或3期SVD或全因BVF的发病率结果
预防和管理生物瓣膜衰败
（一）预防生物瓣膜功能障碍和衰败
目前，尚无药物可以减少或阻止SVD的进展，治疗BVF唯一的选择是重做TAVR（TAVI-in-TAVI），或取出前一个瓣膜再换用新的替代。因此，预防SVD和可能导致BVF的BVD非常重要。
（二）瓣膜-患者不匹配和瓣周反流
如果PPM非常严重，可以直接导致BVF。但这种情况在TAVR后很少见，此时建议（i）手术更换严重不匹配的THV，或（ii）重做TAVR，使前一个THV过度扩张，以降低PPM的严重程度。为预防PPM，必须在SAVR或TAVR术前使用预测EOAi的方法，这需要通过THV型号和尺寸的正常EOA参考值，以及患者的体表面积来计算。术中球囊预扩和后扩也有可能降低PPM的严重程度，以及术后的跨瓣压差。
（三）瓣叶血栓形成
