Novel clinical trial designs emerging from the molecular reclassification of cancer
(CA Cancer J Clin, IF: 503.1)
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Nikanjam M, Kato S, Allen T, et al: Novel clinical trial designs emerging from the molecular reclassification of cancer. CA Cancer J Clin 10.3322/caac.21880, 2025
Next-generation sequencing has revealed the disruptive reality that advanced/metastatic cancers have complex and individually distinct genomic landscapes, necessitating a rethinking of treatment strategies and clinical trial designs. Indeed, the molecular reclassification of cancer suggests that it is the molecular underpinnings of the disease, rather than the tissue of origin, that mostly drives outcomes. Consequently, oncology clinical trials have evolved from standard phase 1, 2, and 3 tissue-specific studies; to tissue-specific, biomarker-driven trials; to tissue-agnostic trials untethered from histology (all drug-centered designs); and, ultimately, to patient-centered, N-of-1 precision medicine studies in which each patient receives a personalized, biomarker-matched therapy/combination of drugs. Innovative technologies beyond genomics, including those that address transcriptomics, immunomics, proteomics, functional impact, epigenetic changes, and metabolomics, are enabling further refinement and customization of therapy. Decentralized studies have the potential to improve access to trials and precision medicine approaches for underserved minorities. Evaluation of real-world data, assessment of patient-reported outcomes, use of registry protocols, interrogation of exceptional responders, and exploitation of synthetic arms have all contributed to personalized therapeutic approaches. With greater than 1 × 1012 potential patterns of genomic alterations and greater than 4.5 million possible three-drug combinations, the deployment of artificial intelligence/machine learning may be necessary for the optimization of individual therapy and, in the near future, also may permit the discovery of new treatments in real time.
新一代测序揭示了晚期/转移性癌症具有复杂和个体不同的基因组景观的颠覆性现实，需要重新思考治疗策略和临床试验设计。事实上，癌症的分子重新分类表明，主要驱动结果的是疾病的分子基础，而不是起源组织。因此，肿瘤学临床试验已从标准的 I 期、II期和 III 期组织特异性研究发展到组织特异性生物标志物驱动试验；再到不受组织学约束的组织不可知试验（所有以药物为中心的设计）；最终发展到以患者为中心的每例患者接受个性化治疗的 N-of-1 精准医学研究，生物标志物匹配治疗/联合用药。基因组学以外的创新技术，包括那些解决转录组学、免疫组学、蛋白质组学、功能影响、表观遗传学变化和代谢组学的技术，正在能够进一步完善和定制治疗。分散的研究有可能改善服务不足的少数群体获得试验和精准医学方法的机会。真实世界数据的评价、患者报告结局的评估、登记方案的使用、特殊应答者的询问和合成组的开发均有助于个性化治疗方法。随着基因组改变的潜在模式超过1 × 1012，以及可能的三药组合超过450万种，人工智能/机器学习的部署对于个体疗法的优化可能是必要的，在不久的将来，也可能允许实时发现新的治疗方法。
本综述文章探讨了癌症分子分类的进展如何促使临床试验设计发生变革，推动个性化医学和精准治疗的发展。
• 癌症的分子分类改变了治疗方式：下一代测序（NGS）揭示了癌症的复杂基因组特征，使得癌症治疗从传统的组织起源分类（如肺癌、乳腺癌）转向基于分子标志物的精准治疗。
• 传统I、II、III期临床试验以组织特异性研究为主。
• 生物标志物驱动的组织特异性试验（tissue-specific biomarker-driven trials）。
• 组织无关（tissue-agnostic）试验，即不依赖于肿瘤的组织来源，而是基于特定的分子标志物。
• “N-of-1”精准医学试验，每位患者都接受个性化、分子匹配的治疗方案。
• 现代癌症治疗已超越基因组学，涉及转录组学、蛋白质组学、功能影响评估、表观遗传学、代谢组学和免疫组学等多组学技术（multi-omics）。
• 结合人工智能（AI）和机器学习，能有效分析海量基因组数据，以优化个性化治疗方案。
• 基因组学（Genomics）：下一代测序（NGS）可分析数百种癌症相关基因，并提供肿瘤组织或血液（循环肿瘤DNA，ctDNA）的基因信息。
• 转录组学（Transcriptomics）：RNA测序用于检测基因表达模式，并识别关键的基因融合。
• 蛋白质组学（Proteomics）：通过免疫组化（IHC）、质谱分析等方法，研究蛋白表达水平及其功能。
• 功能影响评估（Functional Impact）：利用**类器官（organoids）**或3D细胞培养技术，评估不同治疗方案的效果。
• 表观遗传学（Epigenomics）：研究DNA甲基化和组蛋白修饰对癌症发生的影响。
• 代谢组学（Metabolomics）：分析癌细胞的代谢特征，以发现潜在的治疗靶点。
• 去中心化试验（Decentralized Trials）：通过远程监测和数据采集，提高患者参与度，尤其是偏远地区和弱势群体。
• 真实世界数据（Real-world Data, RWD）：利用医疗记录、患者自述结果等，优化个性化治疗方案。
• 合成对照组（Synthetic Arms）：利用历史数据代替安慰剂对照组，提高试验效率。
• 由于癌症基因突变的组合超过10¹²种，且可能的三药联合治疗组合超过450万种，AI和机器学习将在优化个性化治疗方案方面发挥关键作用。
• 未来，AI可能实时发现新疗法，加速精准治疗的发展。
癌症精准医学的进展促使临床试验从组织特异性向分子驱动的个性化治疗发展。新兴技术（如多组学分析、AI辅助诊断）为更精准的治疗决策提供支持，而创新的临床试验设计（如“去中心化试验”和“合成对照组”）有助于加速新疗法的研发和应用。
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