最近，科罗拉多大学博尔德分校尹航教授领导的研究小组发现了非甾类抗炎药的新靶点，Caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶）家族。
撰文 颜磊 （清华大学基础分子科学中心博士生）
非甾类抗炎药（nonsteroidalanti-inflammatory drugs, NSAIDs）是一类使用广泛、历史悠久的化学药物。大家熟悉的阿司匹林和布洛芬就是其中的典型代表。科学家有时会发现经典老药的新用途。例如，已经有大量临床数据支持，主要被用作止痛药的阿司匹林还可预防心脏病、中风甚至某些癌症。其他非甾类抗炎药也可能存在某些新的治疗用途和作用机制。
炎症反应是身体对损伤或感染的正常反应，它说明免疫系统正在与疾病“顽强战斗”。体表发炎区域通常表现为发红、肿胀、疼痛和发热。虽然炎症能促进疾病康复、伤口愈合，但过度的炎症也会产生不良后果。有研究表明，慢性炎症与癌症等重大疾病的发生有密切联系。而死亡率奇高的败血症，就是严重的细菌感染触发身体的“免疫风暴”，骤至而强烈的炎症会使组织损伤，器官衰竭，甚至导致死亡。
因此，抗炎药物一直是药物研发领域的热点。抗炎药物通常是以炎症通路中的某一环节作为药物靶点。非甾类抗炎药公认的作用机理是抑制COX（环氧化酶），继而减少下游的前列腺素分泌，而起到抗炎作用。
最近，科罗拉多大学博尔德分校（University of Colorado, Boulder）尹航教授领导的研究小组发现了非甾类抗炎药的新靶点，Caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸水解酶）家族。(论文全文：http://keyanquan.net/download/2017_Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs Are Caspase Inhibitors.pdf）。Caspase-3、Caspase-8等在细胞凋亡中起到关键作用，已经有大量相关研究。而 Caspase-4/5通过识别 LPS（内毒素）介导非经典炎症通路则是最近几年才逐渐引起业内人士关注的新领域。
尹航教授在 Toll 样受体为靶点的免疫调节领域已经卓有建树，敏锐地察觉到Caspase4/5作为抗炎靶点的潜力。于是，该小组研究人员用高通量筛选的方法测试了近1300种 FDA 批准的抗炎药物。他们发现27种分子具有抑制 Caspase-4的活性，而其中约一半是非甾类抗炎药。抑制效果最好的10个分子中有8个为非甾类抗炎药。这一筛选结果引起了研究者极大兴趣。
研究人员挑选了9种非甾类抗炎药物进行更详细的活性测试。通过酶水平和细胞水平的测试，他们发现这些分子不仅抑制 Caspase-4，而是对多种 Caspase 有抑制效果。其中，芬布芬（Fenbufen）和吲哚洛芬（indoprofen）抑制能力最强，萘普生（naproxen）和布洛芬（ibuprofen）较弱，阿司匹林则没有抑制活性。基于对 Caspase-3蛋白结构的计算机模拟结果显示，这些非甾类抗炎药的靶点正是 Caspase 的催化活性位点。
在接受 NIH 采访时，尹航教授说道：“非甾类抗炎药是世界上使用最广泛的药物，在美国，每年要开出300亿剂。但它们的精确机理还不甚明了，我们的工作首次揭示了其通过抑制 Caspase 的新机制。”
另一方面，Caspase4/5在炎症领域日益受到重视，它们或许能成为抗炎药物的新靶点。
参考文献：
Smith et al., Non-steroidal Anti-inflammatoryDrugs Are Caspase Inhibitors, Cell Chemical Biology (2017);
https://www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/new-activity-anti-inflammatory-drugs
论文基本信息
题目：Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs Are Caspase Inhibitors
作者：Christina E. Smith, Subada Soti, Torey A. Jones, Akihisa Nakagawa,Ding Xue, Hang Yin
期刊：Cell Chemical Biology
日期：March 16, 2017
DOI：10.1016/j.chembiol.2017.02.003
摘要：Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are among the mostcommonly used drugs in the world. While the role of NSAIDs as cyclooxygenase(COX) inhibitors is well established, other targets may contribute toanti-inflammation. Here we report cas- pases as a new pharmacological targetfor NSAID family drugs such as ibuprofen, naproxen, and ketor- olac atphysiologic concentrations both in vitro and in vivo. We characterize caspaseactivity in both in vitro and in cell culture, and combine computa- tionalmodeling and biophysical analysis to deter- mine the mechanism of action. Weobserve that inhibition of caspase catalysis reduces cell death and thegeneration of pro-inflammatory cytokines. Further, NSAID inhibition of caspasesis COX independent, representing a new anti-inflammatory mechanism. Thisfinding expands upon existing NSAID anti-inflammatory behaviors, with implica-tions for patient safety and next-generation drug design.
图片摘要 ：
全文链接：http://keyanquan.net/download/2017_Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs Are Caspase Inhibitors.pdf
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