评议加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的新规

作者：范可 | 张蕊

审校：王舒雯

一、132号《公告》正式稿较征求意见稿的修订

132号《公告》正式稿与国家药监局在2023年5月4日发布的征求意见稿相比，规定内容更为细致，主要体现在如下几个方面：

1. 申请人重点检查情况不仅涉及关键岗位人员的配备情况和质量管理体系建设情况，同时包括关键岗位人员的在职在岗情况以及质量管理体系运行情况，更关注于对于质量管理责任的实际落实；

   
   

2. 增加对于受托生产企业所在地药监部门应当严格审查企业接受委托生产的申请材料以及出具药品GMP符合性检查告知书的要求。但正式稿中同时也明确了该等审核时限为15个工作日，相比于《药品生产监督管理办法》项下30个工作日的时限 ^[4] ，该修订加速了受托生产企业所在地药监部门的审批程序；

   
   

3. 对于暂无产品取得上市许可的，药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”；

   
   

4. 删除明确要求中药注射液、多组分生化药持有人应该具备自行生产能力的要求，新增对于上述药品持有人生产以及质量相关人员、上市后研究以及GMP现场审核评估的要求；

   
   

5. 增加药品上市许可持有人对于受托生产企业不良信用记录报告的规定；

   
   

6. 增加要求药品上市许可持有人对受托生产企业进行质量保证能力和风险管理能力的评估、对物料供应商进行评估批准、制定上市放行规程；

   
   

7. 新增对于质量控制实验室以及对受托生产企业检验要全过程监督的要求；

   
   

8. 增加共线生产的管理要求；

   
   

9. 删除“产能不足、需要增加委托生产地址的，应当严格按照药品上市后变更管理办法的规定办理”的要求。

二、132号《公告》监管规则梳理

为保障委托生产过程中药品的安全性、有效性、质量可控性，132号《公告》在B类药品生产许可证的申请时间、申请材料和准入条件、退出机制等方面均提出了更高以及更严格的要求，意在清洗、避免市场中存在大量长期未实际进行使用的B类药品生产许可证。从持有人视角出发，建议持有人注意如下几点内容。

（一）B类药品生产许可证的申请时间

根据132号《公告》以及《药品注册管理办法》，在申请B类药品生产许可证核发或增加生产范围之前，申请人需要至少完成（1）支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，（2）确定质量标准，（3）与受托生产企业签署相应的协议、受托生产企业所在地省级药品监管部门出具了药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见，（4）完成商业规模生产工艺验证，（5）药品上市许可持有人已经做好接受药品注册核查检验等准备工作。结合申报上市许可的申请未能获得批准的，申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。建议拟采取药品委托生产方式的申请人根据产品研发进程提前布局及时寻求合适的受托生产企业，尽早完成商业规模生产工艺验证。另外，根据其他GMP现场检查的办事指南及既往经验，该等现场检查从组织筹备到开展再加上可能的整改时间，可能历时数月，建议委托方与受托方提前规划筹备并与当地药品监管部门积极沟通，寻求适合的申请时间节点。

从委托方角度，建议在相关委托协议中要求受托方对通过GMP现场检查、受托方药监局出具同意受托生产意见以及相应时间段作出承诺、设置最迟完成限期或作为商业化委托生产的前提，并为此设计终止、赔偿等条款。

（二）B类药品生产许可证的申请材料和准入条件

根据《药品生产监督管理办法》的规定，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，仅需要具备相应的人员以及规章制度即可，其本身无需具备厂房、设施、仪器设备等条件 ^[5] ，因此，在实际的B类药品生产许可证核发流程中，部分地区出于优化营商环境、简化审批流程等目的，规定在一定条件下可以豁免国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告项下部分申请材料以及审核流程。以河北为例，根据《河北省药品监督管理局关于优化药品生产许可有关事项的通知》，相应生产企业在满足一定的前提条件下可免于现场检查 ^[6] ；部分B类药品生产许可证的申请和换发免于提交受托方所在省级药品监管部门出具的同意受托生产意见 ^[7] 。部分药品上市许可持有人可能会利用不同地方监管尺度差异取得B类药品生产许可证，但实际却缺乏能力充分落实其全周期监督管理责任。

对此，132号《公告》明确重申了B类药品生产许可证的申请要求，或直接取消了地方性宽松政策和材料豁免的各项规定，包括：

1. 根据受托生产企业所在地省级药品监管部门现场检查或结合既往检查及风险研判后出具的药品GMP符合性检查告知书以及进一步出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药品监管部门才可以受理B类许可证核发申请或者相关变更申请。强调先C证再B证，C证的现场检查、GMP符合性检查以及受托生产企业所在地药监局的同意受托生产意见是B类药品生产许可证严格审查的重点，申请人不可减免资料、缺项报批，地方层面抑或将收紧此前诸多放松或优惠政策。

   
   

2. 重申《药品生产监督管理办法》 ^[8] 以及《药品检查管理办法（试行）》 ^[9] 的要求，各省级药品监管部门应当按照《药品生产监督管理办法》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》和132号《公告》有关规定对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合规定的，方可核发B类许可证或者批准相关变更。根据我们与河北、海南等药监局的口头电话沟通，此前出台的地方性豁免现场检查或采用告知承诺制的政策或将取消或暂缓实施。根据我们的观察，各地对于药品上市许可持有人委托生产药品生产质量管理规范符合性检查会有地方性的更为细致的检查要点，例如北京和重庆相应出台过更为细致的检查要点，申请人在关注国家层面法律法规的同时也应关注地方性的检查要求。

   
   

3. 对于委托生产中药注射剂、多组分生化药这两类各地重点监控的主要品种，132号《公告》设置了更为严格的要求，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。申请人无法在申请之时即同时申请委托生产，这一项条件实际就要求委托生产中药注射剂、多组分生化药的药品上市许可持有人在申请产品注册证之时本身具备相应的生产能力，委托生产至少在五年后实际放开。对于广泛关注的生物制品持有人是否要求具备自行生产的能力，正式稿与征求意见稿保持一致，仅鼓励生物制品持有人具备自行生产能力。

（三）B类药品生产许可证的退出机制

《药品注册管理办法》第五十条 ^[10] 要求申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证，以确保委托方和被委托方都具有保证生产药品质量的能力。实践证明，部分B类药品生产许可证的持有人在取得生产许可证后产品未能通过上市审批，使其沦为“空证”，特别是在境外市场开展产品或临床申报时，易造成境外监管机构对我国监管法律法规的误解。基于此，132号《公告》强调：

1. 对于新核发的许可证或药品生产许可证新增生产范围，没有获得产品上市许可的，在生产范围后标注（仅限注册申报使用）；

   
   

2. 申报上市许可的申请未能获得批准的，申请人应在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围，以防止长期持有，无序增长。

（四）持有人的质量管理职责

过去的实践操作中，大多药品上市许可持有人和受托生产企业之间会按照《国家药监局关于发布药品委托生产质量协议指南（2020年版）的公告》（“质量协议指南”）进行质量协议的起草，结合与受托方的合作谈判和企业自身能力，决定各方义务和职责的分配。较药监局质量协议指南以及模板的规定，132号《公告》对持有人提出了更为严格的要求。若上市许可持有人与受托生产企业之间已经签署并执行了相应质量协议，建议按照132号《公告》的要求梳理评估是否需要补充达成进一步约定，避免被药品监督管理部门要求限期整改。就加强持有人的质量管理职责方面的重点，建议关注以下方面：

1. 质量协议指南仅要求由持有人进行物料供应商的选择、管理和审核 ^[11] ，持有人应当将合格供应商目录提供给受托方，可以由受托方负责物料的验收、留样、检验和放行。132号《公告》进一步加强持有人对主要物料供应商的质量管理，要求持有人定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核。

   
   

2. 质量协议指南要求持有人定期对受托方的质量管理体系进行审核 ^[12] ，132号《公告》进一步要求持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施。

   
   

3. 新增强调要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证。

   
   

4. 质量协议指南允许持有人审核批准后受托方将检验项目委托第三方检验[13]，132号《公告》要求原则上持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，加强了持有人对于第三方检验机构的管理责任。

   
   

5. 新增要求持有人定期对共线生产的受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。

（五）持有人与受托生产企业之间的责任划分

对于不具有生产能力的持有人来说，委托生产势在必行；对于具有一定生产能力的持有人来说，委托生产像是一把双刃剑：一方面，可以在不增加厂房人员等投资成本的基础上有效提高产能以及产品可销售数量，另一方面，持有人和受托生产企业之间的责任划分以及承担问题持续困扰持有B类药品生产许可证的企业。

从如下列举的2014年药品上市许可持有人制度实施之前对于药品委托生产项下委托人的义务规定到2019年药品上市许可持有人制度实施后对于持有人的全生命周期责任要求，可以看出法规不断以更明确和严格的方式强调持有人的义务和责任：根据2014年10月1日生效的《药品委托生产监督管理规定》[14]，委托生产期间，委托方应当对委托生产的全过程进行指导和监督，负责委托生产药品的批准放行。委托方未按照本规定要求履行生产监督和质量管理责任的，依照《药品管理法》药品上市许可持有人未遵守药品生产质量管理规范的条款进行处罚，更强调持有人的指导和监督义务。根据2019年12月1日生效的《药品管理法》以及质量协议指南等的规定，药品上市许可持有人对药品生产全过程中的安全性、有效性和质量可控性负责；应当对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力；药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。再到132号《公告》明确严禁持有人通过质量协议向受托生产企业转移依法应当由持有人履行的义务和责任。

结合我们观察到的一些执法口径[15]以及132号《公告》中的规定，建议持有人对于委托生产企业从如下几个方面进行资质审核和质量把控：

1. 尽职调查。根据适用法律法规要求，持有人在委托生产之前需要对受托企业进行评估，但实践操作中大部分评估的重点在于受托生产企业是否具备相应的生产工厂、人员、设备以及质量管理体系，对受托生产企业的历史生产情况以及不良信用记录不会过分关注。对此，在132号《公告》项下我们建议委托方在尽职调查中密切额外关注以下事项：
   
   （1）不良信用记录。对于存在不良信用记录的受托生产企业，持有人的义务显著加重，药监部门特别关注持有人对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。在委托生产药品期间，持有人还应当每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告。基于此，考虑到和存在不良信用记录的受托生产企业合作会带来行政审批的不确定性，建议选定合作伙伴时将不良信用记录作为考核的重点内容之一。
   
   （2）专用以及特殊共线生产以及生产线接受检查情况。如前所述，考虑到持有人对于受托人执行污染控制措施具有管理责任，且C证生产线需要在满足获得药品GMP符合性检查告知书的前提下才能启动对于B证的审查，若在条件允许的前提下，可根据生产质量控制要求、项目进度、受托方生产能力等，综合选择适宜合作的受托厂以及受托生产线，其中三年内通过药品GMP符合性检查或接受检查频次较高且检查结果符合要求的生产线在更快推动产品商业化生产方面更具优势；无共线情形的生产线就风险防控而言风险更低。
   
   （3）质量体系文件衔接。132号《公告》要求持有人应当监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。考虑到持有人与受托生产方之间文件规定一定会存在差异，质量管理体系是否可以有效衔接在实际开展委托生产之前通过管理体系文件的审阅就可以有比较好的判断，建议在初期选定受托生产企业进行尽职调查之时就查看相应质量体系文件，并评估差距以及是否可以做到有效衔接，特别是保证双方文件在批号规定、偏差分类、沟通时限、频次要求、放行等方面的一致性。
   
   

2. 派员驻场要求。132号《公告》要求在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。对于持有人驻场人员的责任边界以及双方人员的职责分工，建议在质量协议中逐项明确，或将成为未来界定各方责任的一个争议点。
   
   

3. 与第三方的协议约定。鉴于持有人与物料供应商或并不直接建立合作/协议关系，持有人对供应商的审核以及监督并无协议依据，从有利于持有人的角度，建议委托生产协议项下要求受托生产企业承担促使并确保供应商接受持有人的抽查等监督措施的义务。

三、结语

就药品上市许可持有人这一创新制度，没有一蹴而就的改革，也没有一劳永逸的安全。围绕落实持有人的质量主体责任和属地药监部门的监管责任，国家药监局先后印发《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》等一系列文件，释放出强化持有人药品全生命周期监管的强烈信号。在相关法规的官方宣讲会中，主管部门负责人也表示，新规落地后，经为期几个月的政策宣传和企业的全面自查，接下来，国家药监局将部署开展持有人委托生产的专项检查工作，在监督检查中重点落实持有人质量安全主体责任，落实属地监管责任，即省局组织监督检查。在这些检查中，首当其冲的是高风险类别产品、销量大的品种以及集采中选产品，并且逐渐形成每年全覆盖、常态化的检查，同时通过延伸检查和联合检查覆盖对于受托生产企业的检查。对于药品生产企业，特别是持有人，建议：第一，对药监局发布的一系列监管规定，包括本公告，逐条梳理修订更新自身的管理制度和工作程序。第二，逐条对应地研究具体的落实措施，明确相关的责任部门和责任人。第三，选择质量管理严格的受托生产企业作为合作方。