专利 | 新化合物专利充分公开对效果实验数据的要求--简评卡格列净化合物专利申请驳回复审/行政诉讼案

2.1 卡格列净（坎格列净）简介

SGLT2（Sodium-GlucoseCo-Transporter 2）钠-葡萄糖协同转运蛋白，其能使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度，其优势在于引起低血糖的可能性相对较小。2013年3月29日获得美国FDA的上市批准，2013年11月15日获欧洲EMA的上市批准，2014年7月14日获日本PMDA的批准。该药以商品名Invokana登陆美国市场。

田边三菱制药对该化合物专利在2004年提交了专利申请，且在日本、欧洲、美国先后获得授权，但是在中国，相关化合物的专利申请均仍未授权。其中200480022006.3已经被驳回，另一个200480022007.8即本文涉及的化合物专利申请自被专利局驳回后诉至最高院，最终裁定为驳回再审申请。其余的分案申请仍处于实审状态，而且授权前景并不明朗。此外，与此相关的晶型专利200780043154.7被无效（点击蓝字查看无效决定解读）后仍处在行政诉讼阶段。

2.1 驳回复审专利信息

2.3 权利要求说明

在专利审查过程中申请人对权利要求进行了修改，最终提出复审请求时的权利要求1-6请求保护式(I)化合物或其医药上可接受的盐：

（基团定义省略）；

权利要求7请求保护医药组合物；权利要求8和9请求保护式(I)化合物的制备方法。

3.1 本申请的目的：

提供具有钠依赖型葡萄糖转运体（SGLT）抑制活性的化合物，所述SGLT抑制剂通过降低糖尿病患者的血糖水平而预防糖尿病及糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合的发病与进程。（记载于说明书）

3.2 说明书缺陷：没有给出任何实验数据用于证明化合物能实现上述目的。

说明书没有给出式(I)化合物对钠依赖性葡萄糖运转体（SGLT）的抑制活性数据或其降低血糖的效果数据，也未给出任何实验室试验（包括动物试验）或者临床试验的定性或者定量数据证明本申请式(I)化合物具有所述生物活性及医药用途，仅仅在发明内容部分断言式地描述式(I)化合物具有上述活性和相关医药用途。

对于以上断言性结论，所属领域技术人员难以从中得出式(I)化合物具有上述活性和相关医药用途的结论，进而无法确信本申请请求保护的化合物具有其声称的预防糖尿病及糖尿病并发症的效果。

3.3 申请人意见陈述要点：

（1）根据现有技术证据及说明书公开内容，所列的SGLT抑制剂化合物都具有如下结构，

因此断言：

（1）该结构(i)是与钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)相互作用的重要部位，本领域技术人员能够理解具有上述部位的化合物通常都具有SGLT抑制活性。

（2）而对于环A-Y-环B，它们不会使活性消失，而是会影响化合物的稳定性及活性程度等；

（3）根据复审时提交的活性实验数据，能够证明其具有SGLT抑制活性。

对于上述第（1）点，笔者认为，虽然申请人列举了很多证据说明多种化合物都具有（i）这个结构片段，但是没有实在的证据证明这就是与SGLT相互作用的关键部位，而且即使构效关系密切的化合物，结构上的微小变化也往往会带来性质上较大的差异，如此断言有些牵强。

3.4 复审合议组否认了上述三点，理由要点如下：

（1）虽然证据所列化合物与权利要求1化合物的结构类似，但是仍然存在一定差异，如B环不是噻吩环或者连接基不同或者取代位点有差异等。不能根据若干已知为SGLT抑制剂的化合物具有结构(i)，就认为所属领域技术人员能够理解具有上述结构的化合物都具有SGLT抑制活性且环A-Y-环B的结构只是影响稳定性及活性程度。

（2）本申请化合物与现有技术SGLT抑制剂各化合物均不相同，据此难以预测本申请化合物具有抗糖尿病活性，所属技术领域的技术人员不能预测到将现有技术化合物的各结构单元作拆分组合后得到的化合物仍然具有类似活性。

（3）复审时提交的活性实验数据并不能够用来证明本申请所述化合物具有SGLT抑制活性。

3.5  综上，合议组维持驳回决定。

理由概述：

（1）如果所属技术领域的技术人员根据现有技术无法预测请求保护的化合物能够实现所述用途和/或使用效果，则说明书应当记载足以证明所述化合物能够实现所述用途和/或达到预期效果的定性或定量数据。

（2）如果说明书未记载这些实验数据，导致所属技术领域的技术人员无法确信请求保护的化合物具有其所声称的用途和/或效果，则说明书不符合专利法第26条第3款的规定，即说明书公开不充分。

田边三菱制药株式会社因不服复审委驳回决定，在北京市第一中级人民法院提起行政诉讼，一审行政判决结果为：维持专利复审委员会作出的第47530号驳回专利申请的决定。后田边制药继续诉至北京市高级人民法院，虽然二审行政判决的结果是维持原判，但是京高院的判决书中却提出了新的观点：化合物与其医药上可接受的盐应区别对待，本申请说明书相对于本申请的一部分权利要求可能是公开充分的，只是该专利申请权利要求1还存在不能授权的瑕疵。

4.1  若本申请权利要求1仅仅要求保护式（I）化合物这种物质本身，则从说明书充分公开的角度来看，不需要说明书充分公开该化合物是否能够取得某种治疗效果。

说明书虽然未记载新化合物能够取得某种治疗效果或某种具体用途的实验数据，但并不能据此认为权利要求所对应的说明书公开不充分。该论点相当于是否认了复审委和一审法院的驳回专利申请的判决理由。

二审法院的理由：虽然在判断创造性和实用性时有可能需要考虑化合物能够取得的治疗效果或具体用途，但这与说明书充分公开是不同的问题，应分别判断。说明书没有充分公开实验数据支持发明人声称的治疗效果或具体用途是否会导致其不具备创造性或者实用性，应当根据法律对创造性或者实用性的相关规定进行判断。

4.2  权利要求1还要求保护的式（I）化合物在医药上可接受的盐，则需要说明书充分公开该化合物是否能够取得某种治疗效果，才能满足公开充分。

二审法院还认为：在权利要求书没有具体限定“医药上可接受”是什么具体“医药用途”的情况下，本领域技术人员会认为该具体医药用途为说明书中发明人声称的治疗效果，即该新化合物的盐具有对SGLT的抑制活性就成为了本申请权利要求1要求保护的技术方案要实现的技术效果。如果本领域技术人员根据现有技术不能合理预期该技术方案所声称的治疗效果时，说明书还应当给出足以证明所述技术方案能够产生声称效果的实验数据。

二审法院将“在医药上可接受的盐”理解为“具有医药用途的盐”，将式（I）化合物理解为不具备医药用途，从而将式（I）化合物与其医药上可接受的盐充分公开的判断标准区别对待，得出仅本申请权利要求1要求保护的“医药上可接受的盐”不符合充分公开的规定。

笔者对法院这样的理解也表示难以理解，因为医药上可接受的盐似乎跟这种盐能够使得化合物具有某种医药用途或治疗效果没有很大关系，这是本领域的常见的撰写方式，权利1中仅仅是将化合物扩展到它们的医药上可接受的盐，仅仅是对机体无毒性、不干扰正常代谢或者生理过程的盐而已。看看后面的最高院对此如何认定吧。

既然二审法院都认为一部分权利要求能满足公开充分的要求了，田边制药当然会抓住这一线稻草继续上诉，再审申请不仅要求恢复自己修改权利要求的机会，并且还拿来了分案申请中涉及的复审请求审查决定作为新的理由进行了新一轮的争辩。

最高院从如下三个争议焦点对该案进行了评述，字字珠玑，言之凿凿。

【争议焦点】

（1）新化合物的充分公开是否要求说明书必须记载并验证其具备至少一种用途或效果；

（2）本申请说明书是否充分公开了权利要求1所要求保护的技术方案；

（3）第67557号复审请求审查决定决定对本案的影响。

争议焦点1：

结论先行：在本领域技术人员根据现有技术不能预测新的化合物具备说明书所述用途和／或使用效果的情况下，专利申请说明书应当记载该化合物可以实现所述用途和／或达到预期效果的定性或定量实验数据。

理由：

首先，发明专利权作为一种工业产权，应当具备产业上的利用价值，对于尚不确定其具有何种技术意义或者无积极效果的发明创造不应予以保护。

其次，一项发明的技术方案是否具备产业的利用价值，需要根据说明书公开的内容并结合现有技术状况来判断，即专利说明书是判断发明创造是否实质上被完成以及是否应给予专利保护的关键，因此，说明书应当记载发明创造是否具备产业价值、是否被实质上完成的技术信息。

最后，对于化学领域的发明创造，要求公开其用途和效果是该领域发明创造的特点决定的。在多数情况下，化学发明能否实施以及具备何种用途或效果往往难以预测，必须借助于实验结果加以证实才能得到确认。

争议焦点2：

二审判决认为“从说明书充分公开的角度来看，不需要说明书充分公开该化合物是否能够取得某种治疗效果”，该认定不符合化学产品发明充分公开的相关规定和判断标准，本院予以纠正。

此外，“医药上可接受的盐”是化学医药领域专利文件中的惯常用语，其本意并非表明该盐具有某种医药用途，也不意味着未加相应医药用途限定的所述化合物不需具备相应医药用途，而是表明在相应化合物具备医药用途的基础上，其所形成的盐既保留了所述化合物本身的医药用途，同时该盐又适于医药应用。在化合物本身被说明书充分公开的情况下，一般认为说明书对其一般概念的盐的公开也是充分的。

二审判决将“在医药上可接受的盐”理解为“具有医药用途的盐”，将式（I）化合物理解为不具备医药用途，从而将式（I）化合物与其医药上可接受的盐充分公开的判断标准区别对待，存在错误，本院予以纠正。

争议焦点3：

申请人的顽强确权精神是值得学习的也是可以理解的，毕竟有些药企在国内已经拿到卡格列净的临床批件了，如此重要的化合物专利无论如何都要全力一搏。申请人新提交的证据是关于本案申请一则分案申请的复审请求审查决定（第67557号），复审决定中认定该分案申请说明书充分公开了式（IA）化合物及其医药上可接受的盐，而且式（IA）化合物与式（I）化合物的结构非常接近。（虽然该分案满足了充分公开，但是最后还是因为创造性的问题因申请人未答复被视为撤回，目前处于失效状态。）

第67557号决定中式（IA）化合物与本申请要求保护的式（I）化合物虽然均包含结构（i），但二者整体结构并不相同。在该分案申请中，式（IA）化合物与决定中无效请求人提交的专利文献WO01／68660公开的化合物的区别仅在于葡萄糖基与A环苯基的连接基团不同，前者为氮原子，后者为氧原子。而本申请式（I）化合物与式（IA）化合物、WO01／68660公开的化合物的区别不仅体现在葡萄糖基与A环苯基的连接基团不相同，还体现在B环与后两者也不相同，本申请式（I）化合物中B环是噻吩环而不是苯环，且噻吩环本身具有与苯环不同的物理化学性质。

因此，最高院认为即便可以根据第67557号决定中认定葡萄糖基与A环苯基的连接基团为O、S、CH2或NH时均不会改变整个化合物的活性，但在B环的苯基被噻吩基替换后所形成的化合物的活性却是难以预见的，本领域技术人员根据现有技术无法预见到本申请式（I）化合物同样具有SGLT抑制活性。因此，第67557号决定的相关认定并不能推翻被诉决定对于本申请要求保护的式（I）化合物及其医药上可接受的盐未被说明书充分公开的认定。

综上，最高院认为被诉决定认定事实清楚，适用法律正确，二审判决中的部分理由虽然存在错误，但判决结果正确，裁定驳回田边三菱制药株式会社的再审申请。

自2004年提交专利申请被驳回到2016年再审申请被驳回，长达12年的确权之路，田边制药与复审委及相关法院对新化合物充分公开、补充实验数据的有效性、化合物与其在医药上可接受的盐之间的关系等问题进行了多次辩论，不论是对医药企业，还是专利工作者来说都极具参考价值。

6.1 新化合物充分公开对效果实验数据的要求

针对本案专利涉及的新化合物充分公开的问题，《专利审查指南》第二部分第十章已有相关规定，但是申请人在二审阶段认为“《审查指南》第二部分第十章第3.1（3）第三段本身就是错误的，混淆了新物质发明和新用途发明，违背了《专利法》和《审查指南》的相关规定。”

事实上，第3.1（3）第三段本身就是站在立法本义的基础上对化学产品充分公开进行的详细说明和要求，并没有与新用途发明混淆，上述关于化学产品发明充分公开的判断标准符合我国专利法第二十六条第三款的规定，也是我国专利审查实践所长期遵循的，只有如此清楚完整的公开条件下，才能满足专利法所要求的“公开换保护”。

规则的生命在于合理的解释。《审查指南》作为我国的专利圣经，并不是一成不变，它也在随着国内创新环境的变化而不断赋予新的内涵，以平衡发明人和公众间的利益，并更好地指导并服务于不断涌现的创新主体及专利工作者。

6.2   关于申请日后补充实验数据

与本专利申请被驳回类似，田边制药卡格列净的晶型专利被无效很大一个原因也是因为说明书没有记载晶型效果相关的实验数据。

申请人需要注意的是：申请日之后补交的实验数据不属于专利原始申请文件公开的内容，如果这些实验数据同样不是现有技术的内容，即在专利申请日之前并不能被本领域技术人员获知，则不能以这些实验数据为依据认定技术方案是否能够达到所述技术效果，否则会违反先申请原则，也会违背以公开换保护的基本规则。