“老二”诺和诺德

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欧洲市值最高公司的名头，再次易主了。

2023年9月，诺和诺德终结奢侈品制造商LVMH长达两年半的霸主地位， 让公众看到生物制药的潜力 ，随后其市值一路突破6000亿美元。但从眼下结果说，这支“GLP-1概念股”并未做得更好。

LVMH在1月17日重新做回“老大”。其中，自然有LVMH等角逐者的努力， 可对诺和诺德为代表的减肥药企业，隐忧似乎逐渐显露。

诺和诺德高歌猛进的故事 ，是在GLP-1药物成功上写就的。起初，这类产品主要用于降糖，当减重等疗效得到证实，诺和诺德很快将几十年的积累转化为商业回报——首次成为欧洲市值之冠前不久，该公司研究数据显示，Wegovy将心脏病等严重心脏事件的风险降低20%。

GLP-1，一度被视为“灵丹妙药”。大家期待，从肝病领域的MASH，到有“新药坟场”恶名的AD，都会出现此类药物身影。哪怕最保守地看，光是正在降糖减重赛道大显身手，就足以令人遐想。

根据分析师预测，GLP-1减肥药的全球年销售额，将达到1300亿至1400亿美元。

作为先行者，诺和诺德不乏优势。可礼来等同行加速入局，让白热化较量摆到台面上。 去年12月，在Zepbound与Wegovy“头对头”胜出后，美国硅谷科技圈名流伊隆·马斯克就发文表示，自己已转投礼来怀抱。

另外，1月17日，美国CMS公布第二批药价谈判名单。15家公司的药物中，诺和诺德用于降糖减重的GLP-1产品——Ozempic、Rybelsus、Wegovy——首当其冲。

价格受限，竞争加剧，管线承压，泡沫泛起……这些挑战共同促使诺和诺德回落至“老二”，然而没人知道，目前是否已经触底。

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短命的“药王”？

“药王”之争长期受到业界关注。2023年，默沙东旗下Keytruda以250.11亿美元营收，击败艾伯维的Humira，成为全球销售额最高的药物。

一些行业人士认为，考虑到专利期行将届满，Keytruda几乎没法像Humira那样维持十数年的王朝。另一方面，诺和诺德的司美格鲁肽来势汹汹。同期，基于司美格鲁肽开发的Ozempic、Rybelsus、Wegovy合计卖出约212亿美元，总量稍有不及，但近九成的增速远超Keytruda。

司美格鲁肽成为下一任“药王”似乎指日可待，问题是，随着第二批药品谈判目录公布，它也会面临Keytruda的处境。

2022年，《通胀削减法案》 （ IRA ） 赋予CMS与制药商进行议价的权力，借此来限制攀升的药价开支。

首批10种药品在2024年8月结束谈判，据透露，它们的 新价格是2023年价格的38%到79% ，将为Medicare节省60亿美元。谈判价格将在2026年生效。而2027年，将是第二批15种药品的新价格生效时间。

此前，外界预期，CMS会在2月1日公布这些有待谈判的药品，最终是提前了差不多半个月。

司美格鲁肽是此次谈判最为牵动市场的。按照推测，它有望成为2024年销售额最高的药品。故而， 被列入名单后的价格下降，或许意味着，距离司美格鲁肽营收峰值并不会太远。

CMS在1月17日的公告中表示，无视适应症和剂型，具有相同活性成分的药物会归为一组进行谈判。从2023年11月到2024年10月，Medicare D部分为Ozempic、Rybelsus、Wegovy总计花费近145亿美元，近230万投保者使用了这三种药物。

消息发布当日，诺和诺德股价下跌4.3%。这家巨头“对本届政府实施该法律的方式表示严重担忧”，它也加入了试图推翻IRA的大军，尽管迄今为止未见多少成功案例。

诺和诺德可以选择在2月28日之前决定不参与谈判，只不过代价是将被征收消费税，起征点为产品在美国销售额的65%；要么，司美格鲁肽就得从Medicare的报销名单中撤下。

实际上，司美格鲁肽被盯上并不意外。 过去爆火的同时，它便因收费问题陷入非议。 2024年4月，就有美国参议员对Ozempic展开调查，猛烈抨击该药“价格高得离谱”。随后，时任美国总统乔·拜登参与撰写的一篇评论文章，呼吁诺和诺德、礼来降低药价。

如果诺和诺德接受谈判，到3月和4月，CMS将举办几次会议收集相关方对选定药物定价的反馈。6月1日之前，CMS会向制药商提供初始报价，后者有一个月的时间接受或提出异议。最终价格将于2027年生效。

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下一代，跌落神坛

诺和诺德的2024年过得并不怎么安稳 ——上半年的股价涨幅，又被下半年的下滑拖累，特别是年底公布的一项临床结果。

去年12月，新一代减肥药CagriSema在III期临床REDEFINE 1中达到主要终点，受试者在接受治疗达68周时，体重平均减轻达22.7%，与安慰剂相比具有统计学显著性和优效性。虽然如此，诺和诺德股价还是大跌，一天内市值蒸发约900亿欧元。

投资者的反应，很大程度跟预期有关。此前，CagriSema顺利完成II期临床进入III期开发，诺和诺德对外放出的目标是，该款升级的复方疗法至少能够减重25%。

25%这一数字，由此成为同行的生死线。 2024年11月，安进披露MariTide的II期结果，最高减重20%，虽然高于I期临床减重16%的数据，公司股价不升反降。

如今，诺和诺德画地为牢。

CagriSema的首项III期结果，可能意味着它成药后的营收不会达到外界设想的上限。此前，Jefferies分析师曾表示，CagriSema在糖尿病和肥胖症领域的销售峰值预测约为200亿美元。

诺和诺德并未放弃CagriSema。一方面，CagriSema“看起来具有良好的安全性和耐受性”，最常见的副作用是胃肠道反应，程度不严重，且随着时间而缓解。另一方面，双机制策略确有成功先例，比如礼来的Zepbound。

REDEFINE 1之外，诺和诺德还在推进REDEFINE 2、REDEFINE 3、REDEFINE 4等部分的研究。

区别于REDEFINE 1排除T2DM的肥胖或超重患者，CagriSema将在纳入1200名受试者的REDEFINE 2研究中，验证治疗患有T2DM的肥胖或超重人群的疗效。预计今年上半年，相关结果对外公布。

REDEFINE 4则是一项为期72周的III期疗效和安全性试验，旨在比较CagriSema与替尔泊肽 （Zepound、Mounjaro主要成分） 在800名肥胖成人中的效果。

降糖减重领域，如果说司美格鲁肽是诺和诺德的拳头产品，那么替尔泊肽就是礼来的王牌。2024年前三季度，替尔泊肽减重版 （Zepound） 营收30.18亿美元，替尔泊肽降糖版 （Mounjaro） 营收80.1亿美元，合计110.28亿美元销售额占礼来同期总收入约34%。

礼来给到的压力是实在的。CagriSema暂未让诺和诺德触及减重25%的目标，但礼来通过Retatrutide眼看就要实现了，至少比前者更近。

根据II期临床，三重激动剂Retatrutide最高剂量组的患者在11个月内体重下降24.2%。 2025年，该药还会继续推进III期临床，并预计在2026年公布关键数据。届时，恐怕会进一步挤压CagriSema的生存空间。

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“头对头”败局

某种程度而言，CagriSema新数据发布后的股市反应，叠加了司美格鲁肽的影响。

同样在去年12月稍早，礼来披露Zepound与Wegovy“头对头”研究结果： 无论在主要终点还是次要终点，Zepound都超越了Wegovy。

SURMOUNT-5具体指标上，在III期临床给药的72周后，Zepbound帮助肥胖或超重患者平均减掉20.2%的体重。与此同时，Wegovy对照组平均减重13.7%——Zepbound的疗效比Wegovy高出47%。

礼来还称，接受Zepbound治疗的人群中，超过31%的受试者减掉了至少四分之一的重量，而使用Wegovy的群体只有约16%达到相同比例。

根据该公司的时间表，SURMOUNT-5完整数据会在今年的医学会议上发表。但目前信息，已对诺和诺德构成不小冲击。

数据分析公司GlobalData预测，到2030年，Zepbound的年销售额将达到272亿美元，而Wegovy的年营收则在187亿美元。投行高盛也表示，按照其分析模型，诺和诺德、礼来将占据80%的减肥药市场，并且礼来拥有六成。

不少业内人士觉得， “后来者”Zepbound此番超越Wegovy在意料之中。

2024年7月 ，JAMA Internal Medicine 发表的一项回顾性观察研究显示，在治疗12个月时，替尔泊肽平均减重15.3%，而司美格鲁肽平均减重8.3%。

这项研究作者之一，Truveta Research首席应用科学家Tricia Rodriguez介绍，他们分析了美国约4.1万名超重或肥胖的成年人的电子健康记录，该群体都是首次使用替尔泊肽 （超过9100人） 或司美格鲁肽 （超过3.2万人） 。

作为首次“头对头”的严谨比较，SURMOUNT-5延续了这种优劣趋势。 而美国市场Zepbound的费用为每月1059.87美元，还比Wegovy低约20%，无疑会进一步加快Zepbound的追赶步伐。

诺和诺德彼时回应，这项“头对头”研究有一些“关键的局限性”，包括纳入T2DM患者，他们减肥通常比没有该疾病的人更困难。“虽然降低体重是肥胖管理的一个重要目标，但在选择治疗方法时也需考虑其他需求。”

然而，二级市场的投资者并非全都相信这套“找补”说辞，诺和诺德随后出现股价下跌。

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不可持续的增长

诺和诺德并非只有先发优势——这句话的说服力正在变弱。

去年12月初，面对被Zepbound的优胜，诺和诺德还可以继续鼓吹，Wegovy是唯一用于降低主要不良心血管事件 （MACE） 发生风险的肥胖症治疗药物。但同月晚些时候，Zepbound也拿到新的“首个”名头。

根据FDA的批准，Zepbound可用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停 （OSA） ，也是首个获批直接治疗这一常见睡眠障碍的药物。

GLP-1药物正迈向更大治疗前景 。基于此，市场一度将诺和诺德、礼来等概念股高高抬起。

然而，上述过程是否如公众预期的那样顺利？或者说，近两年业界给GLP-1药物设定的增长轨迹是否已经出现泡沫？ 礼来的处境，似乎提供了某种现实注脚。

1月14日，当礼来报告替尔泊肽第四季度的销售额——Mounjaro卖出35亿美元，远低于FactSet预测的44亿美元；Zepbound卖出19亿美元，低于21亿美元的预测——该公司股价在上午下跌7.3%。当天成为这家巨头自2021年3月以来表现最差的一个交易日。