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【药学】同手性铱(III)-金属螺旋的可编程模块化组装，通过抑制CDK1逆转金属药物耐药性

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-25 08:09

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耐药性是癌症复发和预后不良的主要原因，对于肿瘤耐药相关的特异性蛋白，设计合成针对性的抑制剂对克服肿瘤化疗耐药极具潜力。然而，如何精确调整抑制剂的立体化学结构以匹配肿瘤特异性靶蛋白的手性区域仍是一个挑战。

近日， 南京大学王秀秀 副研究员、赵劲教授与 大连理工大学段春迎 教授、 李学召 副研究员共同在 Angewandte Chemie International Edition 杂志发表研究论文，成功开发了一种新型可编程的模块化组装方法，精确地设计并合成了两对二硫脲连接的同手性双核铱(Ⅲ)金属螺旋配合物 ( Λ ₂ S ₄ -H _bpy 和 Δ ₂ R ₄ -H _bpy ， Δ ₂ S ₄ -H _bpy 和 Λ ₂ R ₄ -H _bpy ) （图1）。 这些手性铱(Ⅲ)金属螺旋配合物在体外和体内都表现出了独特且优异的手性依赖性的光动力治疗（PDT）效果。 其中， Δ ₂ S ₄ -H _bpy 光毒性指数（PI）高达2.3× 10 ⁴ 。通过基于蛋白质组学的进一步作用机理解析与结构验证，研究人员发现手性 Δ ₂ S ₄ -H _bpy 结构能够与靶标细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）进行精准的手性结合，从而发挥了优异的手性依赖的光动力治疗效果。

图1. 具有功能化二硫脲结构的手性双核铱(Ⅲ)金属螺旋配合物结构

值得注意的是，CDK1是肿瘤细胞对奥沙利铂耐药发展过程中的一类关键蛋白，本研究工作中， Δ ₂ S ₄ -H _bpy 对CDK1的高特异性结合增强了奥沙利铂耐药细胞HCT8/L细胞对 Δ ₂ S ₄ -H _bpy 结构的细胞摄取并增强了其在耐药细胞中的光动力治疗效果。研究人员进一步通过蛋白质组筛选、蛋白质亲和力分析以及CDK1基因沉默的方法对 Δ ₂ S ₄ -H _bpy 结构在金属药物耐药细胞中的作用机制进行了深入的解析，证实了手性 Δ ₂ S ₄ -H _bpy 结构选择性靶向CDK1在逆转金属药物耐药性中的关键作用。

图2. 手性配合物 Δ ₂ S ₄ -H _bpy 靶向抑制CDK1活性的手性依赖性验证

【药学】同手性铱(III)-金属螺旋的可编程模块化组装，通过抑制CDK1逆转金属药物耐药性

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