超越靶点：深度理解ADC特性与疗效

ADC 经过多年的研究已经彻底爆发，最近两年有多款 ADC 获批上市，为肿瘤患者提供了新的治疗方案，特别是第一三共 DS8201 在多种肿瘤及低表达和不表达的 HER2 的肿瘤中取得成功，为多种实体瘤患者带来了福音。但是迄今为止， ADC 疗效和靶点表达的丰度之间的是否具有量效关系一直存在争议，在去年的 ENA2024 会议上，来自于 Zymeworks 的 Raffaele Colombo 博士系统的梳理了不同靶点 ADC 靶点表达与疗效之间的关系，为后续 ADC 的开发提供了思路。

首先对于靶点表达多少的定量，目前有多种不同的测量标准， IHC ， H-score ， TPS 和 PS2 等，这些不同的方法有不同的标准， IHC 主要根据染色深浅进行判定， H-score 主要是根据百分比的打分， TPS 主要是基于表达靶点的肿瘤细胞的百分比。

对于第一代 HER2 ADC ， T-DM1 凭借其在 HER2 阳性的乳腺癌中的疗效获批上市，临床结果表明，对于 HER2 正常表达的队列， T-DM1 具有更长的 PFS ，而且与 Lapatinib + capecitabine 联合疗法相比，其具有更好的 PFS 和 OS ，这表明， HER2 高表达乳腺癌患者更易获益。

而对于神药 DS-8201 ，其在 HER2 不同表达水平的患者中都具有一定的疗效，但是在 HER2 高表达的患者中具有更好的疗效，并且与 TPC 疗法相比， DS-8201 在 HER2 High,low 和 ultralow 队列中都具有更好的疗效，但是随着 HER2 表达降低，其与 TPC 的疗法的疗效差距逐渐接近。

最重要的是，在多种实体瘤中， DS-8201 在 IHC 3+ 的患者都展现了更好的疗效。虽然在部分肿瘤中， IHC 2+ 和 IHC≤ 1+ 不具有疗效，但是 IHC 3+ 在大多数肿瘤中都具有较好的疗效，也是基于该结果， FDA 加速批准 DS-8201 在 IHC 3+ 实体瘤的治疗。这也证明，对于多少肿瘤， DS-8201 的疗效与靶点 HER2 的表达水平相关。

对于 ADC ，其主要由三部分组成，抗体，载荷和 linker ，其中抗体和载荷发挥主要作用，但是 linker 的特性也会决定一个 ADC 药物是否能够成功。对于抗体其主要可能有两个方面的作用： 1 ）递送载荷到靶标细胞， 2 ）抗体本身可能也会发挥作用。而对于载荷，其也许也有两个主要作用： 1 ）其系统性暴露可能对于药效有一定作用， 2 ）肿瘤对载荷是否敏感也决定 ADC 疗效。

首先对于抗体端的递送作用，抗体可以将相关载荷递送到肿瘤细胞，其递送量和抗原的表达丰度正相关。但是，相关研究表明，其最终进入肿瘤的量小于 1% ，多数分布在机体的相关组织中，并且其递送量和靶点没有关系。

而抗体本身发生相关疗效主要可能是以下四个方面： 1 ）阻断相关通路， 2 ） ADCC 效应， 3 ） ADCP 效应， 4 ） CDC 效应。这也是目前多数裸抗发挥作用的主要机制。

除了抗体本身，载荷在抗肿瘤中发挥了多少作用？目前的研究表明， ADC 进入肿瘤的总量小于 1% ，但是无论其是否进入肿瘤，其最终都会被代谢并且释放载荷。 Raffaele Colombo 博士认为，游离载荷的系统性暴露最终使得 ADC 在靶点低表达或者不表达的也有一定的疗效。

对于已经上市或者在临床中的多个 HER2 ADC ，虽然其疗效有一定的差异，但是都具有相似的趋势：在高表达的肿瘤中具有较好的疗效，但是在地表肿瘤中也具有一定的疗效。

因此，对于 ADC ，抗体端的主要作用可能是： 1 ）作为递送介质将载荷递送到肿瘤细胞； 2 ）与靶点结合，从而抑制靶标相关的信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长； 3 ）可能发挥相关效应功能，如 ADCC ， CDC 和 ADCP 。而对于载荷，其在发挥作用主要是在肿瘤微环境或者肿瘤中代谢释放，或者是通过旁观者效应，当然也可以通过系统性暴露杀伤肿瘤细胞；另外，肿瘤对载荷的敏感性，也在一定程度上决定其疗效。

当然，对于不同的 ADC ，这些机制并不是都发挥作用，这也导致其在临床中具有不同的疗效，其中