Acceleron致力于开发与TGF-β相关的蛋白类药物，这些配体与细胞表面上12种不同受体的亚群结合，引发细胞生长和分化的基因表达的细胞内变化。TGF-β超家族配体及其受体存在着成为多种药物靶标的潜力，能够为患病细胞和组织的生长和修复提供有效的治疗方法。Acceleron独特的筛选平台目前已筛选出约30种不同的蛋白质配体。
公司的主要管线为TGF-β家族的促血红细胞生成药物Luspatercept，被用于开发治疗MDS、β地中海贫血以及骨髓纤维化MF引起的贫血并发症。Sotatercept被用于治疗肺动脉高压。新基Celgene拥有这两个管线的大多数权益并负责支付临床试验开支，以及产品的商业化，XLRN在可获得产品销售额的20%-25%分成。新基持有XLRN15%股份，XLRN一直被市场共识认为是极可能被新基收购的标的之一，在新基被BMS收购消息当天，由于被收购预期的不确定性提高，股价下挫约6%。
图1
公司主要管线为Luspatercept，一种用于TGF-β家族的促血红细胞生成药物，用于治疗或缓解MDS、β型地中海贫血以及骨髓纤维化引起的贫血并发症，致力于减少患者的输血负担。其中在MDS患者和β地中海贫血患者上进行至临床三期。该管线与新基签订有授权协议。
公司除主要管线Luspatercept外，还包括同样与新基有授权协议的Sotatercept。其余管线阶段较早。
Luspatercept （ACE-536）
Luspatercept是一种红细胞成熟剂，可中和选择的TGF-β超家族配体，抑制异常的Smad2 / 3信号传导并增强晚期红细胞生成。分子设计上，Luspatercept是由ActRIIb和IgG1部分结合而成的融合蛋白，如下图所示：
图2
Luspatercept作为配体陷阱（ligand trap）通过中和配体调控Smad2/3通路，从而促进晚期红细胞前体细胞的分化，以及血红细胞的成熟，这个作用机制不同于在红细胞生成的早期增殖阶段起作用的红细胞生成素EPO。（如Epogen）
图3
Luspatercept有两个适应症进度较快，分别是MDS和β地中海贫血的贫血并发症治疗和缓解。这两者的共通点在于由于基因缺陷或突变导致的血红细胞减少，需要持续输血进行治疗。
地中海贫血
又叫珠蛋白生成障碍性贫血，由于基因缺陷导致患者缺乏血红蛋白而造成贫血，分为α型和β型。α型地贫绝大部分和轻型β型地贫只会出现轻度贫血，但重型的β地中海贫血依赖于频繁的输血。重型β地贫目前没有已获批的治疗药物，根治的方法只有通过造血干细胞移植。截至2013年，地中海贫血发生在约2.8亿人中，约439,000人患有严重疾病。 它最常见于意大利人，希腊人，中东人，南亚人和非洲人后裔，以及我国的华南地区。男性和女性的疾病发病率相似。它导致2015年死亡人数为16,800人，低于1990年的36,000人死亡。那些患有轻微程度地中海贫血症的人，与镰状细胞贫血症特征相似，对预防疟疾有所帮助，所以在常见疟疾地区较为高发。预测美国和欧洲共有约总计约20000名输血依赖型β地贫患者。
对于长期输血的病人，需要铁螯合疗法，如诺华公司的口服铁螯合剂Exjade和Jadenu，用于排出体内多余的铁。以地中海贫血患者为例，胃肠道对铁的吸收过多，加上长期输血可导致血色病。这是由于过多的铁随输血进入患者体内，而机体排泄铁的能力较恒定，铁负荷过度累及器官或组织，形成纤维化病变，影响器官的功能甚至致死。长期输血容易产生同种免疫，导致输血不良反应并降低输血疗效，还能传播疾病。因此，对于地贫病人及类似的输血依赖型病人而言，长期输血并不是长久之计，病人迫切需要接受一项能稳定病情，逐步摆脱输血的治疗。
现有重度缺陷型贫血患者，如地贫、MDS和镰刀型细胞贫血，一般都采用输血治疗辅以EPO等。作为参考，2018年安进的Epogen全美销售额为10亿美元，峰值为2014年的约20亿美元销售额。在研药物中，Bluebird的LentiGlobin进度较快。LentiGlobin是一种以慢病毒为载体的基因疗法，载有编码了血红蛋白的基因，LentiGlobin同时获得了突破性疗法认定。治疗时，通过收集患者外周血和骨髓的CD34阳性细胞，再将这些细胞感染LentiGlobin，测试后回输至免疫抑制的患者身上。考虑这是一种个性化的治疗方式，LentiGlobin的治疗开支注定昂贵。治疗效果上，相对Luspatercept的“症状控制”，LentiGlobin的治疗更接近治愈，III期试验的主要终点为“患者输血非依赖性”，即经过治疗后至少1年以上不需要接受输血治疗。LentiGlobin的治疗效果很可能会将其置于一个完全不同的级别，但预期高昂的价格（约50万美元）也将其与与维持性的Luspatercept置于不同的竞争环境下。LJPC的LJPC-401是一种铁调素制剂，用于调节体内铁元素的代谢，目前也处于三期临床。现在仅有I期数据进行参考，三期数据预期19年下半年放出。LJPC-401的目的在于通过调节铁元素代谢来缓解长期输血的副作用，这也与Luspatercept有着定位差异。
针对输血依赖型地贫患者的BELIEVE临床是一项3期，随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，比较Luspatercept +最佳支持治疗（BSC）与安慰剂+ 最佳支持治疗在需要定期红细胞输血的成人β地中海贫血患者中的疗效，采用每21天皮下注射给药。 BELIEVE试验的主要终点定义为13-24周期间RBC输血负荷减少33％（减少³ 2单位红细胞），与给药前的12周基线进行对比。主要次要终点包括：第37-48周RBC输血负荷减少≥33％，第13-24周输血负荷减少≥50％，第37-48周输血负荷减少≥50％，输血平均变化第13-24周的负担（对比安慰剂减少-1.35单位红细胞）。主次要终点表现如下表：
输血负担减少 ³ 33% 比率
图4，图片来源，基岩研究院
输血负担减少 ³ 50% 比率
图5，图片来源，基岩研究院
这个数据表明Luspatercept在BELIEVE试验中达到了主要终点，但总体不如二期数据中减少33%红细胞输注病人的比率为约46%-50%的表现亮眼。同时在12-48周这个区间，只有最高约10.3%左右的病人获得了50%或以上的输血负担减少。这一结果虽然在获批没有问题，但是在销售上，可能会面临未来成功上市后的Lentiglobin以及类似基因治疗类药物的巨大挑战。
安全性方面，接受Luspatercept治疗的患者中有15.2％（n = 34/223）出现严重的治疗后不良事件（TEAE），而对照组为5.5％（n = 6/109）。治疗组中13.9％（n = 31/223）的患者出现危及生命的TEAE，而安慰剂组为10.1％（n = 11/109）。治疗组中三种最常见的3/4级TEAE是贫血（3.1％），肝脏铁浓度增加（2.7％）和血液中过量的尿酸（2.7％）。对照组有一例死亡（急性胆囊炎症）。安全性方面尽管相对比率更高，但考虑常见的副作用（贫血、铁浓度等）基本与输血依赖性β地中海贫血一致，安全性方面应不会构成获批阻碍。
新基目前还在进行针对非输血依赖性β地中海贫血患者的2期试验BEYOND，预计2020年获得初步的Topline结果。
骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndrome，MDS）
目前认为是造血干细胞增殖分化异常所致的造血功能障碍。主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的MDS后转化成为急性白血病AML；部分因感染、出血或其他原因死亡，病程中始终不转化为急性白血病。MDS也称为骨髓衰竭障碍。健康的骨髓产生未成熟的血细胞（称为祖细胞），干细胞和胚细胞，它们转化为成熟和功能性白细胞，红细胞和血小板。在患有MDS的个体中，这些干细胞可能不会发育成成熟细胞而是在骨髓中积累，或者干细胞可能具有减少的寿命，导致更少的成熟血细胞。低血细胞计数，称为血细胞减少，是MDS的一个特征，可导致感染，自发性出血，贫血或容易瘀伤。MDS包含多个亚型，如RCUD、RARS、RCMD、RAEB等。对于易转化为AML的高风险MDS，一般采用化疗。
美国大约每年新出现约1.5万例MDS患者，欧洲约为3.5万例，其中约25%为高风险MDS、易转化为AML，75%为低风险患者，主要治疗方案为ESA和输血维持。
MDS治疗的选择取决于疾病亚型，以及患者的年龄和健康状况。MDS患者的主要治疗选择包括支持疗法，生长因子，化疗和干细胞移植（SCT）。在不能进行同种异体干细胞移植（ASCT）的情况下，治疗方法旨在缓解症状并避免治疗的副作用和并发症。对于低风险患者的贫血症状一般采用ESA作为一线治疗手段，尽管ESA并未被批准用于MDS。大约15%有del（5q）突变的患者采用来那度胺进行治疗。
与地中海贫血类似，低红细胞计数导致贫血，在红细胞生成素无效的情况下可通过红细胞输血治疗。在多年接受多次输血的个体中，过多的铁可能在体内积聚，沉积在心脏和肝脏中，导致器官功能不良。螯合剂可有助于消除此类患者的铁过载。在皮肤下或静脉内施用的去铁胺是最常用的预防和治疗铁超负荷的螯合剂。这一副作用的情况也与地中海贫血患者类似。
除输血疗法与铁螯合剂外，免疫调节剂来那度胺Revlimid也被用于治疗部分MDS患者的贫血症状；FGEN由于治疗MDS的FG-4592目前正在进行至三期临床；KPTI的Selinexor也有用于治疗MDS的计划，但尚处于较早期阶段。处于管线中的Geron药物Imetelstat也处于II/III期临床当中，但入组人数较少（32名患者），至少还需要一个pivotal trial，在进度上显著落后于Luspatercept。
2018年12月在ASH上展示数据的MEDALIST临床试验是一项3期的随机双盲多中心研究，评估luspatercept在极低，低或中等风险非del（5q）型骨髓增生异常综合征（MDS）患者中的安全性和有效性。所有有着环形成纤维细胞的患者均存在红细胞输注依赖，并且对先前的红细胞生成刺激剂（ESA，如EPO等）治疗无效或不耐受，或者未接受ESA但内源性血清促红细胞生成素大于等于200U / L，并且之前没有使用疾病调节剂治疗。在研究的前24周内，MEDALIST达到了主要终点，即红细胞输血独立（RBC-TI）8周或更长时间。
图6，图片来源，基岩研究院
这一结果表明Luspatercept能够极大的减少MDS导致的贫血，尤其是患者的输血负担，最高33.3%的人能够达到12周以上非输血依赖。这个数据作为有效性的支撑算是十分出色了，2018年12月公布的时候还被选为ASH最佳报告。
Luspatercept在这个试验中被用于非常低风险，低风险或中等风险的MDS患者，这些患者难以治疗，且不耐受或不适合接受红细胞生成刺激剂，因此选择范围有限。免疫调节类药物来那度胺被批准用于del（5q）型MDS，而阿扎胞苷或地西他滨等化疗药被推荐用于高风险MDS。目前Luspatercept还在进行MDS一线治疗的三期临床试验COMMAND，正在进行入组。
骨髓纤维化MF
是一种获得性骨髓疾病，导致骨髓被纤维化组织取代，导致骨髓衰竭，并且无法产生新的血细胞，包括红细胞而导致贫血。流行病学数据表明，美国和欧洲大约有30,000名骨髓纤维化患者。大约30％的骨髓纤维化患者在确诊时主要表现为贫血，几乎所有患者都会因疾病进展而患上贫血症。没有经过批准的药物治疗来治疗骨髓纤维化中的慢性贫血，目前的一线疗法为使用芦可替尼等JAK2抑制剂对疾病进行控制，并配合使用EPO类药物控制贫血症状；在EPO类药物无效或效果不好的情况下考虑进行红细胞输注。新基目前已经开始对骨髓纤维化患者进行2期临床试验，并且正在进行入组，预计2019年下半年获得Topline数据。
Sotatercept
Sotatercept也是一种TGF-β蛋白超家族的配体陷阱，结构与Luspatercept类似。Sotatercept能够增加骨矿物质密度、减少血管系统中的钙化阻塞，同时也有促成红细胞形成的效果。通过对纠正BMP配体-BMPRII受体的信号缺陷，新基和XLRN认为Sotatercept可以被用于治疗肺动脉高压PAH。目前Sotatercept启动了PULSAR 2期临床，并计划开始SPECTRA临床。与Luspatercept一样，Sotatercept也与新基签订了授权协议。新基正在开展的临床试验为治疗β地中海贫血的II期试验。
ACE-083
临床阶段治疗候选药物ACE-083使用“Myostatin+”方法来抑制多种TGF-β配体，旨在促进特定目标肌肉的生长和功能。XLRN正在进行ACE-083的2期临床试验，用于患面肩肱型肌营养不良症FSHD的患者，以及患有腓骨肌萎缩症CMT的患者。ACE-083所处阶段相当早期，两个适应症加起来临床人数不足100人。较大规模的临床预计在Luspatercept上市后公司获得稳定现金流的情况下才会进一步开展。在两个适应症上，ACE-083都有孤儿药和快速通道认定。
FSHD是一种严重而罕见的遗传性神经肌肉疾病，目前没有获批疗法。FSHD的主要临床表现为骨骼肌逐渐失去力量和衰减。症状发展呈下行模式，开始是面部和上肢，然后“一块肌肉接一块肌肉”地向下扩展到下肢。该病通常依据特征性的肌肉无力模式和其他临床症状进行诊断，也可以通过基因检测诊断。该病在美国大约影响20000名患者。
2018年XLRN公布了SHD患者2期临床第一部分的初步结果，共进行了六组不同的试验，每组六人，试验为单臂开放式。ACE-083采用单侧或双侧肌肉注射，每三周一次持续12周。数据如下：
图7，图片来源，基岩研究院
数据支持ACE-083在该适应症上进行进一步的探索性研究，但是试验人数相对较少，目前来看有一定前景，但需要未来更大规模的临床来进一步确认其治疗效果。II期试验在2019年下半年预计会有数据更新。
CMT是最常见的遗传性神经系统疾病之一，估计在美国影响超过125,000人。CMT的主要临床表现包括小腿和手部肌肉无力。小腿肌肉无力可导致足部下垂和高步态，导致频繁绊倒或跌倒。该疾病通常通过存在肌肉无力，神经症状和家族史的特征模式以及通过基因测试来诊断。CMT目前没有已获批药物，目前只有Pharnext的PXT3003进入至3期临床，有比较大可能获批。PXT3003是一种低剂量的巴氯芬，纳曲酮和山梨糖醇配方，三期试验试验数中显示能够降低ONLS评分0.4分，超过了FDA认可的0.3分以上的治疗效果。治疗CMT的II期试验在2019年下半年会有更多的数据放出。
需要注意的是，XLRN拥有ACE-083完全的权益，公司也计划由自己负责进一步开发和商业化该管线。
