肺癌即将成就ADC下一个辉煌? | 第一现场

研发客 · 公众号 · · 2023-09-27 05:00

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第一三共的4款ADC产品都表现出对肺癌精准打击，有望填补不同类型肺癌的治疗缺憾。

ADC为肺癌打开了新靶点之门，HER-3、TROP-2、B7-H3、CEACAM等引入，让肺癌治疗增加更多选择，也朝着更精准化迈进。在2023世界肺癌大会（WCLC）上，ADC甚至被形容为肺癌治疗的“The Next Tsunami（下一次海啸）”。

在2023WCLC，作为ADC研发风向标的第一三共，同时公布4个靶点产品积极临床数据，包括T-Dxd（HER2）、HER3-DXd（HER3）、Dato-Dxd（Trop-2）和I-DXd（B7-H3），不仅全部入选大会口头报告，还一并发布了多款产品后续临床研究方案及进度。

拓展阅读

优赫得 ^® 治疗既往经治HER2突变转移性NSCLC获得持久的肿瘤缓解

第一三共HER3-DXd对EGFR突变转移性NSCLC显示有临床意义持久疗效

联用度伐利尤单抗 , 第一三共靶向TROP2 ADC 在晚期NSCLC临床疗效良好

ORR 52%，第一三共靶向B7-H3 ADC晚期SCLC早期临床疗效持久

优赫得 ^® 再获FDA两项突破性疗法认定，用于治疗多种HER2表达癌症

这些研究覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC），包括多种不同类型基因突变，以及ADC与免疫抑制剂联用对肺癌治疗的影响。研究范围涉及面广泛，且深入临床需求未满足领域，进一步展露第一三共在肺癌治疗上的野心。

更多数据稳固T-Dxd地位

2023WCLC展示了T-Dxd治疗HER2突变转移性NSCLC患者，即DESTINY-Lung02完整研究的初步分析结果。

该研究将既往接受过一线治疗的受试者按照2:1比例随机分入T-DXd 5.4mg/kg和6.4mg/kg 两个剂量组，最终两组各有患者102人和50人。

在中位随访时间5.4mg/kg 组11.5个月、6.4mg/kg 组11.8个月时，两组ORR为49% vs 56%，DoR为16.8个月vs NE，PFS为9.9个月vs 15.4个月，安全性方面3级以上药物相关不良反应38.6% vs 58%，间质性肺炎（ILD）发生率12.9% vs 28%。

这个结果算是没有意外。

去年8月FDA已根据DESTINY-Lung01结果和DESTINY-Lung02的中期分析数据，加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性NSCLC，成为首个获批肺癌适应症的HER2靶向新药。此次数据发布进一步支持了当时的批准决策。

下表汇总了DESTINY-Lung02研究披露的数据。随着数据成熟，ORR及不良反应数据趋势变化不大。2023WCLC的摘要结论提到，仍支持5.4 mg/kg这一剂量治疗选择，与FDA此前批准的剂量一致。

数据预计将进一步巩固T-DXd在HER2阳性NSCLC中的治疗地位。DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项研究的ORR均保持在50%上下（55% vs 49%）；DESTINY-Lung01的PFS 为8.2 个月，DESTINY-Lung02的PFS达到9.9个月。

目前HER2 ADC外部竞争激烈，仅国内就有超20款ADC在该靶点上布局。科伦药业的A166、荣昌生物的RC108、恒瑞医药的SHR-A1811等，都有NSCLC适应症临床研究正在开展。显然，T-DXd的先发优势，需要坚实数据的支持。

HER3-DXd对抗EGFR耐药突变

另一项2期研究HERTHENA-Lung01的数据，来自第一三共首个独立开发和商业化的 ADC药物HER3-DXd。

此次HERTHENA-Lung01研究取得进展，更预示NSCLC有望成为其首发适应症并填补三代EGFR-TKI耐药后的治疗空白。

三代EGFR-TKI耐药后的治疗也是近年肺癌领域研发热点，由于这部分患者存在19del/L858R/T790M/C797S等多种突变，业界涌现出不同的治疗策略，有四代小分子EGFR-TKI，也有ADC、PROTAC、双抗等新型药物。

而各类药物开发目标经常提到对突变靶点广泛覆盖，这样治疗范围才不至于太狭窄。从这点看，HER3靶向ADC具有一定优势，HER3表达增高约占全部NSCLC患者的83%，且被认为其与细胞异常增殖和肿瘤耐药有关。

HERTHENA-Lung01的研究设计，也是针对接受过铂类化疗和TKI治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者。

在该项研究中，共有225 例患者接受HER3-DXd 5.6 mg/kg Q3W给药。结果显示，确认的ORR（Confirmed ORR）为 29.8%，中位DoR为6.4 个月，中位PFS为5.5 个月，初步评估的中位OS为11.9 个月。

该研究首次公布了HER3-Dxd治疗合并CNS转移NSCLC患者的数据。30名基线未经放疗的脑转移患者，确认的 CNS ORR 为 36.7%（包括10例CR，1例 PR）。

研究报告摘要还提到，入组患者无论此前是否接受过第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，均表现出相似的临床获益（详见下表）。这与1期研究的结论相同。2021年12月FDA已授予HER3-DXd突破性疗法认定，用于三代TKI和含铂化疗耐药的EGFR突变NSCLC治疗。

从后续临床布局看，第一三共对HER3-DXd治疗TKI耐药NSCLC也比较有信心。一项代号为HERTHENA-Lung02的3期研究已在进行，将验证HER3-DXd对比铂类化疗用于三代EGFR-TKI耐药NSCLC患者的治疗优势。

等待3期结果可能还要数年时间。2023WCLC上第一三共以海报形式公布的一项真实世界研究结果，或能一定程度反映HER3-DXd的潜力。

该研究纳入126例患者，基线特点与HERTHENA-Lung01研究人群类似。这126位患者在真实世界中接受任意疗法治疗，研究显示其中位 rwOS（真实世界总生存期）为 9.1 个月，中位 rwPFS（真实世界无进展生存期）为4.2个月，低于上表中HER3-DXd的对应数据。

Dato-DXd 3期挑战一线治疗标准

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